Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей клинические рекомендации

Введение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), также известная как адреногенитальный синдром (АГС) или врожденная гиперплазия надпочечников, представляет собой группу генетически обусловленных заболеваний. В их основе лежит аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризующийся нарушением синтеза кортизола из-за дефектов ферментов или транспортных белков в коре надпочечников.

Этиология и патогенез

Причиной ВДКН являются мутации в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза или белок StAR, ответственный за транспорт холестерина в митохондрии. Заболевание манифестирует при наличии мутаций в обеих аллелях гена. Существует четкая генотип-фенотипическая корреляция: степень нарушения функции фермента определяет тяжесть клинических проявлений. Это обуславливает наличие классических форм с ранним неонатальным дебютом и неклассических, стертых форм, проявляющихся позже. Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует выработку АКТГ, приводя к гиперплазии надпочечников и избыточному накоплению стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиника каждой формы ВДКН определяется дефицитом гормонов, синтез которых нарушен, и избытком их предшественников.

Эпидемиология

Наиболее частой формой (более 90% случаев) является дефицит 21-гидроксилазы. По данным неонатального скрининга, его распространенность в мире составляет 1:14000 новорожденных, а в России – 1:9638, с вариациями по регионам. Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы встречается с частотой 0,1–0,2% в общей популяции и до 1–2% среди евреев-ашкенази. Вторая по частоте – дефицит 11β-гидроксилазы, встречающийся значительно реже. Распространенность других форм ВДКН низкая, но может быть повышена в отдельных популяциях из-за эффекта основателя или частых близкородственных браков.

МКБ

Заболевания кодируются по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

• E25 – Адреногенитальные расстройства
• E25.0 – Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
• E25.8 – Другие адреногенитальные нарушения
• E25.9 – Адреногенитальное нарушение неуточненное

Классификация заболевания или состояния

Выделяют 7 основных форм ВДКН в зависимости от дефектного фермента или белка:

1. Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефект белка StAR)
2. Дефицит 20,22-десмолазы (CYP11A1)
3. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17)
4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B2)
5. Дефицит 21-гидроксилазы (CYP21A2)
6. Дефицит 11β-гидроксилазы (CYP11B1)
7. Дефицит оксидоредуктазы (POR)

Каждая форма может иметь классические (тяжелые, с ранним дебютом) и неклассические (стертые) варианты. Дефицит 21-гидроксилазы подразделяется на сольтеряющую, простую вирильную и неклассическую формы.

Клиническая картина заболевания или состояния

Общим для всех форм ВДКН является дефицит кортизола, проявляющийся склонностью к гипогликемии и гиперпигментацией кожи.
В зависимости от уровня блока синтеза стероидов:

• Нарушение синтеза андрогенов (дефект StAR, CYP11A1, CYP17): недостаточная маскулинизация у плодов 46,XY.
• Избыток надпочечниковых андрогенов (дефицит CYP21A2, CYP11B1): внутриутробная вирилизация плодов 46,XX; в постнатальном периоде – ускорение роста, костного возраста, преждевременное адренархе.
• Дефицит HSD3B2 и POR: неправильное строение гениталий у обоих полов (недостаточная маскулинизация у 46,XY из-за блока синтеза тестостерона, легкая вирилизация у 46,XX из-за накопления слабых андрогенов типа ДГЭА).

Нарушения минералокортикоидной функции:

• Дефицит минералокортикоидов (дефект StAR, CYP11A1, HSD3B2, CYP21A2, POR): синдром потери соли (рвота, снижение АД, потеря веса, дегидратация), гиперкалиемия, гипонатриемия, высокий ренин.
• Избыток минералокортикоидов (дефицит CYP11B1, CYP17): артериальная гипертензия, гипокалиемия (мышечная слабость, полиурия, полидипсия), низкий ренин.
  Физикальное обследование новорожденных включает оценку гениталий по шкале Прадера и выявление признаков сольтеряющего криза. У детей старшего возраста оценивают рост, вес, половое развитие по Таннеру, АД.

Диагностика заболевания или состояния

Основу диагностики составляет определение уровней стероидных гормонов в сыворотке крови, предпочтительно методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС, LC-MS/MS) для высокой специфичности и возможности оценки соотношения метаболитов.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы:

• Неонатальный скрининг: Определение 17-гидроксипрогестерона (17-ОНP) в сухих пятнах крови. При положительном результате – ретестирование, в идеале с использованием ТМС и расчетом соотношения (17ОНP + 21-ДОК)/кортизол. Обязателен осмотр детского эндокринолога, исследование электролитов. Молекулярно-генетическое исследование гена CYP21A2 уточняет форму и необходимо для консультирования.
• Вне скрининга: Исследование 17-ОНP (базально или после стимуляции АКТГ) при неправильном строении гениталий у 46,XX, признаках сольтеряющего синдрома, преждевременном адренархе, гиперандрогении у девочек. ТМС (повышение 21-дезоксикортизола специфично). Молекулярно-генетическое исследование CYP21A2 при сомнительных результатах. Проба с дексаметазоном для дифдиагностики с андрогенпродуцирующими опухолями. Определение активности ренина плазмы или уровня ренина для оценки минералокортикоидной функции.

Диагностика редких форм ВДКН:

• Кариотипирование: обязательно всем новорожденным с нарушением формирования пола.
• ТМС: позволяет выявить специфические маркеры для каждой формы (см. таблицу 1 в оригинальном документе, например, 11-ДОК для дефицита 11β-гидроксилазы, Δ5-стероиды для дефицита 3β-HSD).
• Электролиты, АКТГ, кортизол, ренин, альдостерон.
• Молекулярно-генетическая диагностика соответствующих генов.

Инструментальные методы:

• Рентгенография кисти: определение костного возраста (опережение характерно для форм с избытком андрогенов).
• УЗИ/КТ/МРТ надпочечников: при подозрении на опухоль.
• УЗИ органов малого таза: у девочек с гиперандрогенией, у новорожденных 46,XY с НФП для оценки внутренних гениталий.
• Консультации: детский уролог-андролог, акушер-гинеколог.

Лечение заболевания

Консервативное лечение:

• Глюкокортикоиды: основа терапии. Гидрокортизон является препаратом выбора для детей в период роста (начальная доза до 20 мг/м²/сут, поддерживающая 10-15 мг/м²/сут, разделенная на 3 приема). У подростков с закрытыми зонами роста возможно использование пролонгированных препаратов (преднизолон, дексаметазон).
• Минералокортикоиды: флудрокортизон (0,05–0,15 мг/сут, у грудных детей до 0,3 мг/сут) при сольтеряющих формах и субклиническом дефиците (повышенный ренин). Младенцам дополнительно назначают поваренную соль.

Хирургическое лечение:

• Феминизирующая или маскулинизирующая пластика наружных гениталий в соответствии с выбранным полом воспитания. Сроки и объем операций (особенно при высокой форме урогенитального синуса у девочек) обсуждаются индивидуально.

Иное лечение (по показаниям):

• Аналоги ГнРГ (трипторелин, лейпрорелин): при развитии гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития для улучшения ростового прогноза.
• Препараты гормона роста (соматропин): при неудовлетворительном ростовом прогнозе.
• Антиандрогены: девочкам-подросткам при сложностях компенсации гиперандрогении.
• Антигипертензивные средства: при гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы).

Медицинская реабилитация

Ключевым аспектом является психологическая поддержка пациентов и их семей. Консультации медицинского психолога, знакомого с проблематикой ВДКН, рекомендуются при рождении ребенка с НФП, а также пациентам в пубертатном возрасте для помощи в принятии диагноза, обсуждения вопросов фертильности и сексуальной жизни. Это улучшает качество жизни и приверженность лечению.

Профилактика Врожденной дисфункции коры надпочечников у детей

Профилактика острых состояний (кризов острой надпочечниковой недостаточности):

• Увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза при интеркуррентных заболеваниях с температурой >38°C, гастроэнтеритах, травмах, хирургических вмешательствах.
• При развитии криза – немедленное парентеральное введение гидрокортизона (2 мг/кг, макс. 100 мг, новорожденным 4 мг/кг) и инфузионная терапия.
• Периоперационное введение стрессовых доз гидрокортизона.

Динамическое наблюдение (мониторинг терапии):
Цель – подбор минимальной эффективной дозы глюкокортикоидов, избегая передозировки (синдром Кушинга, подавление роста) и недостаточной дозы (гиперандрогения, ускорение костного возраста).

• Дефицит 21-гидроксилазы:
  • Дети 1-го года: осмотр каждые 1-3 мес. (вес, АД, электролиты, 17-ОНP).
  • Допубертатный возраст (>1 года): каждые 4-6 мес. (рост, вес, АД, Таннер, 17-ОНP, тестостерон, ренин, костный возраст 1 раз/год). УЗИ органов мошонки у мальчиков старше 5 лет (1 раз в 2 года).
  • Пубертатный возраст: каждые 3-6 мес. (те же параметры + УЗИ малого таза у девочек по показаниям).
• Редкие формы ВДКН: осмотр каждые 3-6 мес. (электролиты, рост, вес, АД, ренин, специфические стероидные маркеры, костный возраст (особенно при дефиците 11β-гидроксилазы), УЗИ малого таза, гонадотропины, наблюдение кардиолога при гипертонических формах).

Пренатальная и преимплантационная диагностика: Возможна в семьях с больным ребенком при известном генотипе родителей, проводится по желанию. Пренатальная терапия дексаметазоном для снижения вирилизации у плодов женского пола рассматривается как экспериментальная.

Организация медицинской помощи

Показания для госпитализации:

1. Диагностика НФП у новорожденных и выбор пола.
2. Экстренная госпитализация при сольтеряющем синдроме или кризе острой надпочечниковой недостаточности.
3. Плановая госпитализация для обследования при невозможности амбулаторного проведения, уточнения диагноза ППР.
4. Плановая госпитализация для коррекции терапии или хирургического лечения.
   Показания к выписке: Установление диагноза, определение тактики лечения, купирование острого состояния, завершение этапа обследования/лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

1. Проведение кариотипирования пациентам с НФП при постановке диагноза.
2. Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона при диагностике.
3. Назначение гидрокортизона при классической форме дефицита 21-гидроксилазы.
4. Динамическое наблюдение с установленной периодичностью.
5. Регулярное исследование 17-гидроксипрогестерона в ходе наблюдения.
6. Регулярное исследование электролитов (дети 1-го года) или ренина (старше 1 года) при сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы.