Острый лимфобластный лейкоз клинические рекомендации

Введение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой группу гетерогенных злокачественных новообразований кроветворной системы. В основе заболевания лежит неконтролируемая пролиферация клона опухолевых клеток-предшественников лимфоидной линии дифференцировки в костном мозге. Это приводит к замещению нормальных клеток крови бластными клетками, нарушению гемопоэза и, при отсутствии лечения, к летальному исходу. Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) является вариантом злокачественного новообразования, происходящего из предшественников Т- или В-лимфоцитов, характеризующимся поражением преимущественно лимфатических узлов и других внекостномозговых органов, с ограниченным или отсутствующим поражением костного мозга. Острый лейкоз неоднозначной линейности (ОЛНЛ) объединяет биологически разнородные варианты острых лейкозов, которые демонстрируют признаки нескольких линий кроветворения или не имеют четких признаков дифференцировки. Эти заболевания, несмотря на некоторые различия, рассматриваются в контексте схожих подходов к диагностике и лечению, особенно у детей и подростков.

Этиология и патогенез

Этиология ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ до конца не изучена. Несмотря на исследования, точные причины возникновения этих заболеваний остаются неизвестными. Предполагается влияние различных факторов, включая генетическую предрасположенность, вирусные инфекции, ионизирующее излучение и воздействие определенных химических веществ. Однако, прямая причинно-следственная связь между этими факторами и развитием ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ на сегодняшний день не установлена.

Патогенез ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ связан с мутациями в гемопоэтических стволовых клетках. Эти мутации приводят к нарушению процессов нормальной дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток. В результате происходит неконтролируемое накопление бластных клеток в костном мозге и/или лимфатических узлах, вытеснение нормальных клеток крови и инфильтрация различных органов и тканей. Это приводит к развитию клинических проявлений заболевания, обусловленных недостаточностью нормального кроветворения и поражением органов и систем опухолевыми клетками.

Эпидемиология

ОЛЛ является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у детей, составляя значительную долю (около 25%) всех злокачественных новообразований в возрасте до 18 лет. Заболеваемость ОЛЛ в детской популяции составляет приблизительно 4 случая на 100 000 детского населения в год. Наиболее часто ОЛЛ диагностируется в дошкольном возрасте (2–5 лет), с медианой возраста около 4,7 лет. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки, особенно Т-линейным вариантом ОЛЛ.

ЛБЛ составляет около 20-25% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) у детей и подростков. Среди ЛБЛ преобладают Т-клеточные варианты (до 80%), В-клеточные ЛБЛ встречаются реже (около 20%).

ОЛНЛ являются редкой группой острых лейкозов, составляющей, по разным оценкам, от 1% до 5% всех случаев острых лейкозов у детей. Большинство ОЛНЛ представлены острым лейкозом со смешанным фенотипом (ОЛСФ).

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ОЛЛ, ЛБЛ и ОЛНЛ кодируются следующим образом:

• C91.0 – Острый лимфобластный лейкоз
• C95.0 – Острый лейкоз неуточненного клеточного типа (включает ОЛНЛ)
• C83.5 – Лимфобластная (диффузная) лимфома

Классификация заболевания или состояния

Классификация ОЛЛ/ЛБЛ у детей, принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), является общепризнанной и основана на иммунофенотипических и генетических характеристиках опухолевых клеток. Основные категории включают:

1. ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток-предшественников:

   • Без специфических характеристик (NOS)
   • С различными цитогенетическими подгруппами, имеющими прогностическое значение, включая t(9;22)(q34;q11.2) BCR::ABL1, перестройки KMT2A, t(12;21)(p13;q22.1) ETV6::RUNX1, гипердиплоидию, гиподиплоидию, t(5;14)(q31.1;q32.1) IGH::IL3, t(1;19)(q23;p13.3) TCF3::PBX1, t(17;19)(q22;p13) TCF3::HLF, BCR::ABL1-подобный ОЛЛ, iAMP21, ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ, и ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями.

2. ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток-предшественников:

   • Без специфических характеристик (NOS)
   • ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ОЛЛ)

Традиционно выделяют В-клеточные и Т-клеточные варианты ОЛЛ/ЛБЛ. Генетическая классификация продолжает развиваться, выявляя новые прогностически значимые подгруппы, особенно в В-клеточном варианте ОЛЛ.

Классификация ОЛНЛ основана на иммунофенотипических и генетических критериях. Выделяют ОЛНЛ с определенными генетическими аберрациями (например, ОЛСФ с BCR::ABL1, ОЛСФ с перестройками KMT2A, ОЛСФ с перестройками ZNF384, ОЛНЛ с перестройками BCL11B) и ОЛНЛ, определенные иммунофенотипически (ОЛСФ В/Миело, ОЛСФ Т/Миело, ОЛСФ редкие варианты, ОЛСФ B/Т, и ОЛНЛ, без специфических характеристик). Также выделяется острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ вариабельна и зависит от степени поражения костного мозга и внекостномоздовых органов. Для ОЛЛ характерны симптомы, связанные с нарушением функции костного мозга: слабость, утомляемость, лихорадка, боли в костях и суставах, кровоточивость (геморрагический синдром), бледность кожных покровов (анемия). Инфильтрация органов и тканей может проявляться увеличением лимфатических узлов (лимфаденопатия), печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия), поражением средостения, центральной нервной системы (ЦНС), кожи, яичек и других органов. Неврологические симптомы (головная боль, тошнота, рвота) могут указывать на поражение ЦНС.

ЛБЛ часто манифестирует лимфаденопатией, поражением средостения, плевральным выпотом, повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и синдромом верхней полой вены. В отличие от ОЛЛ, при ЛБЛ параметры периферической крови, такие как гемоглобин и тромбоциты, могут быть относительно близки к норме. Т-ЛБЛ чаще поражает средостение и костный мозг, В-ЛБЛ склонна к экстранодальным поражениям.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ включает комплексное обследование, направленное на верификацию диагноза, определение клеточной линии и генетических характеристик опухоли, стадирование заболевания и оценку общего состояния пациента. Ключевые методы диагностики:

• Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка жалоб, симптомов заболевания, выявление лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, очагов инфекции и других клинических проявлений.
• Общий анализ крови: Оценка уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы (наличие бластных клеток).
• Исследование костного мозга (миелограмма): Цитологическое исследование мазка костного мозга, цитохимическое исследование, иммунофенотипирование (проточная цитометрия) для определения клеточной линии и иммунологического варианта лейкоза, цитогенетическое исследование (кариотипирование) и молекулярно-генетическое исследование (FISH, ПЦР) для выявления генетических аномалий, имеющих прогностическое значение.
• Люмбальная пункция: Исследование спинномозговой жидкости для исключения нейролейкемии.
• Биохимический анализ крови: Оценка функции печени, почек, электролитного баланса, уровня ЛДГ и других показателей.
• Коагулограмма: Оценка системы гемостаза.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза: Оценка размеров печени, селезенки, лимфатических узлов, выявление инфильтрации органов.
• Рентгенография и компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: Исключение поражения средостения, оценка размеров опухолевой массы (при ЛБЛ).
• Биопсия лимфатического узла или другого очага поражения (при ЛБЛ): Патолого-анатомическое исследование с иммуногистохимическим анализом для верификации диагноза ЛБЛ.
• Молекулярно-генетические исследования: Выявление транслокаций и мутаций, имеющих прогностическое и терапевтическое значение (например, BCR::ABL1, перестройки KMT2A, BCR-ABL1-подобный ОЛЛ).
• Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ): Использование высокочувствительных методов (проточная цитометрия, ПЦР) для оценки остаточной опухолевой нагрузки после лечения.
• Электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (Эхо-КГ): Оценка функции сердечно-сосудистой системы.

Лечение заболевания

Лечение ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ является комплексным и включает полихимиотерапию (ПХТ), таргетную терапию (в определенных случаях), иммунотерапию, лучевую терапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Лечение проводится по протоколам, стратифицированным по группам риска, с учетом иммунофенотипа, генетических характеристик и ответа на терапию. Основные этапы лечения:

• Индукция ремиссии: Начальный этап, целью которого является достижение полной ремиссии путем максимального снижения опухолевой массы. Используются комбинации цитостатических препаратов, включающие глюкокортикоиды, винкристин, антрациклины, аспарагиназу.
• Консолидация (закрепление) ремиссии: Этап, направленный на уничтожение остаточных лейкемических клеток и предотвращение рецидива. Используются высокодозный метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, аспарагиназа.
• Реиндукция (промежуточная терапия): Курсы интенсивной химиотерапии, проводимые для углубления ремиссии и эрадикации минимальной остаточной болезни.
• Поддерживающая терапия: Длительный этап, направленный на поддержание ремиссии и предотвращение рецидива. Используются меркаптопурин и метотрексат в низких дозах.

Для пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ в схему лечения добавляют ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), такие как иматиниб, дазатиниб или понатиниб, в сочетании с химиотерапией. При BCR-ABL1-подобном ОЛЛ также может рассматриваться таргетная терапия ИТК.

Иммунотерапия, включая биспецифические антитела (блинатумомаб) и конъюгаты антител с лекарственными препаратами (инотузумаб озогамицин), применяется в лечении рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ, а также для элиминации минимальной остаточной болезни. CAR-T терапия представляет собой перспективный метод лечения рецидивирующих и рефрактерных форм В-клеточного ОЛЛ.

Лучевая терапия используется для профилактики и лечения нейролейкемии, при тестикулярных рецидивах и в составе режимов кондиционирования перед ТГСК.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является важным компонентом лечения пациентов высокого риска и при рецидивах ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ. Аллогенная ТГСК может быть выполнена от родственного или неродственного донора, включая гаплоидентичную ТГСК и трансплантацию пуповинной крови.

Сопроводительная терапия играет ключевую роль в успешном лечении ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ и включает профилактику и лечение синдрома лизиса опухоли (СОЛ), инфекционных осложнений, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, геморрагических и тромботических осложнений, тошноты и рвоты, боли, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), нутритивную поддержку и психологическую помощь.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является неотъемлемой частью комплексного лечения ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ. Реабилитация начинается с момента постановки диагноза и продолжается на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения. Целью реабилитации является восстановление физического и психологического состояния пациента, улучшение качества жизни, адаптация к последствиям лечения и возвращение к активной жизни. Программа реабилитации включает медицинскую, психологическую, социальную и педагогическую реабилитацию, а также мероприятия, направленные на восстановление функционального состояния различных органов и систем, устранение отдаленных последствий терапии и сопутствующих заболеваний.

Профилактика Острого лимфобластного лейкоза

Специфических мер профилактики ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ не существует, поскольку этиология заболеваний до конца не выяснена. Вторичная профилактика направлена на предотвращение осложнений лечения, своевременное выявление и лечение инфекций и других побочных эффектов терапии. Важным аспектом является диспансерное наблюдение после окончания лечения, направленное на раннее выявление рецидивов и отдаленных последствий терапии.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ/ОЛНЛ должна оказываться в специализированных гематологических и онкологических центрах, имеющих опыт лечения данных заболеваний. Госпитализация в стационар необходима для диагностики, проведения интенсивной химиотерапии, ТГСК, а также при развитии осложнений, требующих интенсивной терапии. Поддерживающая терапия и диспансерное наблюдение могут осуществляться амбулаторно под контролем врача-гематолога/онколога и педиатра по месту жительства.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают выполнение необходимых диагностических исследований для верификации диагноза и определения прогностических факторов, своевременное назначение комбинированной цитостатической терапии по соответствующим протоколам, проведение профилактики и лечения нейролейкемии, таргетной терапии при наличии показаний, мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ), проведение лучевой терапии и ТГСК по показаниям, а также комплексное сопровождение и реабилитацию пациентов. Конкретные критерии оценки качества включают выполнение общего анализа крови, миелограммы, иммунофенотипирования, цитогенетических и молекулярно-генетических исследований, люмбальной пункции, КТ/МРТ, назначение протокольной химиотерапии с профилактикой нейролейкемии и применением ТКИ при Ph-позитивном ОЛЛ, и выполнение поиска HLA-антигенов для ТГСК у пациентов группы высокого риска.