Нарушение обмена серосодержащих аминокислот гомоцистинурия клинические рекомендации

Введение

Гомоцистинурия (ГЦУ) представляет собой гетерогенную группу наследственных ферментопатий, классифицируемых как аминоацидопатии. В основе патологии лежит нарушение метаболизма серосодержащих аминокислот, ключевой из которых является метионин. Биохимическим маркером, объединяющим все формы заболевания, выступает патологическое накопление гомоцистеина в биологических жидкостях (гипергомоцистеинемия).

Клиническая значимость ГЦУ обусловлена мультисистемным характером поражения: от тяжелых неврологических дефицитов и костных аномалий до жизнеугрожающих тромбоэмболических осложнений. Своевременная верификация диагноза критически важна, так как ранняя терапия способна предотвратить необратимые изменения, особенно при классических формах болезни.

Этиология и патогенез

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патогенетические механизмы варьируют в зависимости от локализации метаболического блока:

1. Нарушение транссульфурации (Классическая форма): Вызывается мутациями в гене CBS (локус 21q22), кодирующем фермент цистатион-β-синтазу. Этот дефект блокирует превращение гомоцистеина в цистеин (при участии кофактора — витамина B6).
2. Нарушение реметилирования: Связано с дефектами ферментов (например, MTHFR) или нарушением метаболизма кобаламина (витамина B12), необходимых для обратного превращения гомоцистеина в метионин.

Патофизиология повреждений:

• Сосудистые катастрофы: Избыток гомоцистеина вызывает эндотелиальную дисфункцию, окислительный стресс и активацию факторов свертывания, провоцируя артериальные и венозные тромбозы.
• Соединительная ткань: Нарушение сшивки коллагена и эластина приводит к скелетным деформациям и патологии глаз (эктопия хрусталика).
• Нейротоксичность: Высокие концентрации метаболитов оказывают прямое токсическое действие на ЦНС.

Эпидемиология

Гомоцистинурия относится к орфанным заболеваниям. Распространенность классической формы в мире варьирует в широких пределах — от 1:1800 (в отдельных этнических группах, например, в Катаре) до 1:900 000. В среднем частота встречаемости оценивается как 1 случай на 100 000–200 000 новорожденных. Генетическая гетерогенность обуславливает значительные различия в клинической картине и возрасте манифестации даже внутри одной популяции.

МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), патология кодируется следующим образом:

• E72.1 — Нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

Классификация заболевания или состояния

Современная клиническая практика разделяет ГЦУ на формы в зависимости от дефектного звена метаболизма и ответа на терапию кофакторами:

1. Классическая гомоцистинурия (дефицит CBS):

   • B6-чувствительная форма: Характеризуется более мягким течением и поздним началом. Пациенты отвечают снижением уровня гомоцистеина на терапию пиридоксином.
   • B6-резистентная форма: Тяжелый фенотип, ранняя манифестация, отсутствие биохимического ответа на нагрузку витамином B6.

2. Формы с нарушением реметилирования:

   • Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).
   • Дефекты синтеза и внутриклеточного транспорта кобаламина (типы cblC, cblD, cblE, cblG и др.), часто сочетающиеся с метилмалоновой ацидурией.

Клиническая картина заболевания или состояния

Симптоматика зависит от формы ферментопатии.

Классическая форма (дефицит CBS):

• Офтальмология: Патогномоничный признак — подвывих (эктопия) хрусталика, часто вниз и к носу. Развивается миопия высокой степени, вторичная глаукома, возможна отслойка сетчатки.
• Скелетные аномалии: Марфаноподобный фенотип (высокий рост, арахнодактилия, долихостеномелия). Характерны деформации грудной клетки (килевидная или воронкообразная), кифосколиоз, вальгусная деформация коленных суставов, ранний тяжелый остеопороз.
• Неврология и психиатрия: Задержка психоречевого развития, снижение IQ (более выражено при B6-резистентных формах), судорожный синдром. Возможны психические расстройства: депрессия, тревожность, поведенческие нарушения.
• Сердечно-сосудистая система: Тромбоэмболии — главная причина летальности. Тромбозы могут возникать в любых сосудах (церебральных, коронарных, легочных, почечных) в любом возрасте.

Дефицит MTHFR и нарушения реметилирования:
В отличие от классической формы, скелетные и глазные аномалии, как правило, отсутствуют. На первый план выходят:

• Тяжелые неврологические нарушения (апноэ, микроцефалия, судороги, регресс развития) с дебютом на первом году жизни.
• Гематологические проявления: макроцитарная анемия, тромбоцитопения.
• Возможно развитие гемолитико-уремического синдрома (ГУС).
• У взрослых: атаксия, полинейропатия, спастический парапарез, психиатрическая симптоматика.

Диагностика заболевания или состояния

Алгоритм обследования включает несколько этапов:

1. Неонатальный скрининг: Определение уровня метионина в сухом пятне крови. При дефиците CBS метионин повышен, при нарушениях реметилирования (MTHFR) — может быть снижен или в норме, что затрудняет скрининг этих форм.
2. Биохимическое подтверждение:
   • Количественное определение аминокислот и ацилкарнитинов (метод ТМС).
   • Исследование уровня общего гомоцистеина (tHcy) в плазме и моче (критически повышен >50–100 мкмоль/л).
   • Оценка уровня витамина B12 и фолиевой кислоты (для исключения дефицитных состояний).
   • Для MTHFR характерно сочетание высокого гомоцистеина с низким метионином.
3. Молекулярно-генетическое исследование: Секвенирование генов CBS, MTHFR и др. для верификации мутаций.
4. Функциональные тесты: Проба с нагрузкой пиридоксином (витамином B6) для определения чувствительности и выбора тактики лечения при классической форме.
5. Инструментальная диагностика:
   • Рентгеноденситометрия (контроль остеопороза).
   • МРТ/КТ головного мозга (выявление ишемических очагов, атрофии).
   • Офтальмоскопия (диагностика эктопии хрусталика).
   • УЗИ сосудов (поиск тромбозов).

Лечение заболевания

Терапевтическая стратегия строится пожизненно и зависит от типа ГЦУ.

Консервативная терапия:

1. Кофакторная терапия:
   • Пиридоксин (B6): Основа лечения B6-чувствительной классической ГЦУ. Дозировка подбирается индивидуально до нормализации уровня tHcy.
   • Витамин B12 и фолиевая кислота: Назначаются как адъювантная терапия для оптимизации процессов реметилирования.
2. Диетотерапия: Строгое ограничение поступления натурального белка (низкометиониновая диета) с использованием специализированных аминокислотных смесей, лишенных метионина, но обогащенных цистином. Обязательна для B6-резистентных форм.
3. Метаболическая коррекция: Препараты безводного бетаина. Бетаин стимулирует альтернативный путь превращения гомоцистеина в метионин. Является препаратом выбора при дефиците MTHFR и вспомогательным средством при классической ГЦУ.
4. Антитромботическая терапия: Применяется при наличии сосудистых эпизодов в анамнезе или высоком риске тромбозов (в т.ч. во время беременности и хирургических вмешательств).

Хирургическое лечение:
Показано при офтальмологических осложнениях (удаление люксированного хрусталика). Важно: анестезиологическое пособие требует особых мер предосторожности (предотвращение дегидратации, исключение закиси азота) из-за высокого риска тромбоэмболии.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия носят мультидисциплинарный характер и направлены на минимизацию последствий заболевания:

• Коррекция зрительных нарушений.
• Ортопедическая помощь при скелетных деформациях.
• Нейрореабилитация при последствиях инсультов и задержке развития (ЛФК, логопед, дефектолог).
• Психологическая поддержка пациентов и их семей.

Профилактика Нарушения обмена серосодержащих аминокислот гомоцистинурия

Профилактические меры делятся на первичные и вторичные:

• Медико-генетическое консультирование: Расчет рисков для семей с отягощенным анамнезом (риск повторного рождения больного ребенка — 25%).
• Пренатальная диагностика: ДНК-анализ ворсин хориона или амниоцитов при известном генотипе пробанда.
• Вторичная профилактика: Строгий контроль уровня гомоцистеина (<50–100 мкмоль/л) для предотвращения тромбозов, остеопороза и когнитивного снижения.
• Вакцинация: Проводится согласно национальному календарю, противопоказаний нет.

Организация медицинской помощи

Ведение пациентов требует координации специалистов различного профиля: педиатров/терапевтов, генетиков, диетологов, офтальмологов, неврологов и гематологов.

• Диспансерное наблюдение: Регулярный мониторинг (раз в 3–12 месяцев) антропометрии, нутритивного статуса, уровней аминокислот и гомоцистеина.
• Контроль осложнений: Ежегодный скрининг плотности костной ткани (с подросткового возраста), осмотр окулиста, оценка функции почек и печени.
• Экстренная помощь: Требуется при развитии острых тромботических событий или психических расстройств.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Для оценки эффективности оказания медицинской помощи используются следующие ключевые показатели:

1. Проведение подтверждающей диагностики (ТМС аминокислот, генетический анализ) при установлении диагноза.
2. Определение исходных уровней гомоцистеина, метионина, витаминов B12 и фолата.
3. Назначение патогенетической терапии (пиридоксин, фолиевая кислота, витамин B12, бетаин) в соответствии с формой заболевания.
4. Обеспечение пациента специализированным лечебным питанием (для классических форм).
5. Регулярный мониторинг лабораторных показателей (аминокислотный профиль, гомоцистеин) не реже 1 раза в год в рамках диспансерного наблюдения.