Мукополисахаридоз тип II клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз II типа (МПС II), также известный как болезнь Хантера, представляет собой редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. В его основе лежит Х-сцепленный рецессивный тип наследования, приводящий к дефициту лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S). Этот дефицит, обусловленный мутациями в гене IDS, вызывает прогрессирующее накопление гликозаминогликанов (ГАГ), в частности гепарансульфата и дерматансульфата, в лизосомах клеток различных органов и тканей. Клинически это проявляется мультисистемным поражением, включая психоневрологические расстройства (особенно при тяжелой форме), патологию паренхиматозных органов, сердечно-легочные нарушения и костные деформации.

Этиология и патогенез

Причиной развития болезни Хантера является недостаточность или полное отсутствие активности фермента идуронат-2-сульфатазы. Ген IDS, кодирующий этот фермент, локализован на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq27.1-q28). Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, поэтому преимущественно поражает лиц мужского пола. Описаны единичные случаи МПС II у девочек, как правило, связанные с хромосомными аномалиями. Сниженная активность I2S ведет к неполному расщеплению и последующему внутрилизосомному накоплению гликозаминогликанов – дерматансульфата и гепарансульфата. Этот процесс вызывает клеточную дисфункцию и повреждение тканей, приводя к характерным соматическим проявлениям: специфическому изменению черт лица (лицевой дисморфизм), увеличению печени и селезенки (гепатоспленомегалия), поражению сердца, дыхательной системы, скелетным аномалиям и неврологическим нарушениям.

Эпидемиология

Частота встречаемости МПС II типа оценивается как 1 случай на 140 000 – 156 000 живорожденных мальчиков.

МКБ

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), заболевание кодируется как:
E76.1 — Мукополисахаридоз, тип II.

Классификация заболевания или состояния

Выделяют 11 типов мукополисахаридозов, различающихся по дефицитному ферменту и генетическому дефекту. В контексте МПС II типа, в зависимости от скорости прогрессирования и тяжести поражения органов и систем, принято выделять тяжелую и умеренно-тяжелую формы заболевания.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления болезни Хантера многообразны и прогрессируют со временем.

• Внешний вид: Характерны задержка роста, макроцефалия, огрубение черт лица (плоская переносица, широкие ноздри, толстые губы, макроглоссия, гиперплазия десен), короткая шея, сгибательные контрактуры конечностей, избыточное оволосение (гипертрихоз), низкая линия роста волос. Часто отмечаются грыжи (пупочные, паховые).
• Кожа: Специфично узелково-папулезное поражение кожи («морская галька»), особенно в области лопаток и наружных поверхностей плеч и бедер.
• Костная система: Множественный дизостоз, тугоподвижность суставов, деформации черепа, кифоз, сколиоз, воронкообразная грудная клетка, деформация кистей по типу «когтистой лапы».
• Органы дыхания: Частые респираторные инфекции, хронические отиты, приводящие к снижению слуха, обструктивные заболевания дыхательных путей.
• Органы зрения: Пигментная дегенерация сетчатки, возможно слабовыраженное помутнение роговицы (часто выявляемое только при специальном обследовании), отек диска зрительного нерва из-за повышения внутричерепного давления, редко — глаукома.
• Центральная нервная система (особенно при тяжелой форме): Задержка психомоторного и речевого развития с 1,5-3 лет, прогрессирующая до тяжелой умственной отсталости к 8 годам. Возможны судороги, сообщающаяся гидроцефалия, спастические парезы. Сдавление спинного мозга из-за утолщения оболочек или нестабильности атлантоаксиального сустава. Карпальный туннельный синдром развивается у многих пациентов.
• Нарушения глотания: Связаны с контрактурами височно-нижнечелюстных суставов и дисфункцией стволовых отделов мозга, что может приводить к аспирационным пневмониям.
• Поведенческие нарушения: Гиперактивность, агрессивность, упрямство, особенно у пациентов с более тяжелыми формами, с последующим развитием аутистических черт и деменции.
• Сердечно-сосудистая система: Поражение клапанов сердца (чаще митрального, затем аортального), реже кардиомиопатия.

• Желудочно-кишечный тракт: Гепатоспленомегалия, нарушения глотания, слюнотечение, возможна диарея или запоры.

  Диагностика заболевания или состояния

  Диагноз МПС II типа устанавливается на основе совокупности анамнестических, клинических данных и результатов лабораторных (биохимических, молекулярно-генетических) исследований.

• Сбор жалоб и анамнеза: Обращают внимание на семейный анамнез (заболевания у родственников по материнской линии), низкий рост, огрубение черт лица, частые респираторные инфекции, задержку развития, снижение слуха/зрения, костные деформации, тугоподвижность суставов, апноэ во сне.
• Физикальное обследование: Оценка характерных внешних признаков, тугоподвижности суставов, гепатоспленомегалии, грыж.
• Лабораторная диагностика:
  • Определение уровня ГАГ в моче: выявляется повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата.
  • Определение активности идуронат-2-сульфатазы: проводится в лейкоцитах, плазме крови или высушенных пятнах крови; отмечается ее снижение.
  • Молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене IDS для подтверждения диагноза и возможности консультирования семьи.
  • Общий и биохимический анализы крови: оценка общего состояния, функции печени.
• Инструментальная диагностика:
  • УЗИ/МРТ органов брюшной полости: оценка размеров печени и селезенки.
  • Рентгенография скелета: выявление множественного дизостоза.
  • Рентгеноденситометрия: оценка минеральной плотности костной ткани.
  • Электронейромиография (ЭНМГ): диагностика карпального туннельного синдрома.
  • Аудиометрия и тимпанометрия: выявление тугоухости.
  • Исследование функции внешнего дыхания (спирометрия).
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ), видео-ЭЭГ-мониторинг: диагностика эпилепсии.
  • Кардиореспираторный мониторинг/полисомнография: выявление обструктивного апноэ сна.
  • ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование: оценка состояния сердечно-сосудистой системы.
  • МРТ головного и спинного мозга: выявление гидроцефалии, компрессии спинного мозга.
  • 6-минутный тест ходьбы: оценка выносливости.

• Консультации специалистов: Генетик, невролог, ортопед, офтальмолог, сурдолог-оториноларинголог, кардиолог, стоматолог, психолог, нейрохирург и другие по показаниям.

  Лечение заболевания

  Лечение МПС II типа является комплексным и включает патогенетическую (ферментная заместительная терапия - ФЗТ) и симптоматическую терапию, требующую мультидисциплинарного подхода.

• Патогенетическое лечение:
  • Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) препаратами идурсульфаза или идурсульфаза бета. Препараты вводятся еженедельно внутривенно. ФЗТ способствует уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функции сердца и легких, снижению экскреции ГАГ с мочой. Однако ФЗТ не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на неврологические проявления. Требуется пожизненное, непрерывное лечение. Возможны инфузионные реакции, требующие премедикации антигистаминными и жаропонижающими средствами.
• Симптоматическое лечение: Направлено на коррекцию осложнений:
  • Лечение поведенческих нарушений, эпилепсии (противосудорожные препараты).
  • Коррекция ортопедических проблем (физиотерапия, ортезирование, хирургическое лечение контрактур, деформаций, карпального туннельного синдрома).
  • Лечение офтальмологических и ЛОР-патологий (включая слухопротезирование).
  • Терапия сердечно-сосудистых нарушений.
  • Коррекция нарушений ЖКТ (слабительные при запорах).
  • Респираторная поддержка при необходимости.

• Хирургическое лечение: Может потребоваться для декомпрессии карпального канала, установки вентрикуло-перитонеального шунта при гидроцефалии, декомпрессии спинного мозга при стенозе позвоночного канала, эндопротезирования суставов, грыжесечения, аденотонзиллотомии.

  Медицинская реабилитация

  Специальной реабилитационной программы для МПС II не существует. Реабилитационные мероприятия включают занятия с психологом, логопедом, лечебную физкультуру, массаж, санаторно-курортное лечение (по показаниям) и меры по социальной адаптации.

Профилактика Мукополисахаридоза тип II

• Медико-генетическое консультирование: Информирование семей о риске повторного рождения ребенка с МПС II и возможностях пренатальной диагностики.
• Пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика: Проводится в семьях с известным генотипом или путем определения активности фермента в клетках ворсин хориона.
• Диспансерное наблюдение: Пожизненное наблюдение мультидисциплинарной командой специалистов с регулярными обследованиями (каждые 6-12 месяцев) для мониторинга состояния, оценки эффективности ФЗТ и своевременной коррекции осложнений. Это включает лабораторные тесты (ГАГ мочи, анализы крови), инструментальные исследования (УЗИ, рентген, МРТ, ЭКГ, Эхо-КГ, ФВД, ЭНМГ, аудиометрия) и консультации специалистов.

• Вакцинация: Проводится согласно национальному календарю прививок, МПС II не является противопоказанием.

  Организация медицинской помощи

  Пациентам с МПС II обеспечивается медицинская помощь в соответствии с законодательством. Особое внимание уделяется организации ФЗТ:

• Инфузии проводятся через постоянный венозный доступ (предпочтительно центральный).
• Разрабатываются схемы маршрутизации пациентов и лекарственных препаратов, обеспечивающие непрерывность терапии и соблюдение "холодовой цепи" для ФЗТ.
• Определяются показания для плановой и экстренной госпитализации, а также критерии выписки.

• При проведении анестезии учитывается высокий риск осложнений из-за анатомических особенностей (короткая шея, макроглоссия, нестабильность шейного отдела позвоночника), требующий тщательной подготовки и проведения в специализированных центрах.

  Критерии оценки качества медицинской помощи

  Оценка качества включает:

• При установлении диагноза: определение уровня ГАГ мочи, активности идуронат-2-сульфатазы, молекулярно-генетическое исследование гена IDS, консультация генетика, МРТ шеи.
• При лечении: назначение и проведение ФЗТ идурсульфазой или идурсульфазой бета (при отсутствии противопоказаний).
• При диспансерном наблюдении: регулярные осмотры профильных специалистов (терапевт, невролог, ортопед, кардиолог и др.) и проведение необходимого симптоматического лечения.