Мукополисахаридоз тип I у детей клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) – это редкое, прогрессирующее, наследственное лизосомное заболевание накопления. Оно вызвано дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы, что приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) – дерматансульфата и гепарансульфата – в различных тканях и органах. Это накопление вызывает мультисистемные нарушения, включая поражение скелета, сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной систем, а также органов зрения и слуха.

Этиология и патогенез

В основе МПС I лежит мутация в гене IDUA, расположенном на хромосоме 4p16.3. Этот ген кодирует лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы нарушает катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) – дерматансульфата и гепарансульфата. Их прогрессирующее накопление в лизосомах клеток различных органов и тканей приводит к клеточной дисфункции и развитию характерной клинической картины, включающей лицевой дисморфизм, гепатоспленомегалию, поражение сердца, дыхательной системы, скелетные аномалии и неврологические расстройства. Степень остаточной активности фермента определяет тяжесть фенотипа.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз I типа встречается с общей частотой примерно 1:100 000 новорожденных, без выраженных этнических различий. Тяжелая форма (синдром Гурлер) составляет около 50-80% всех случаев. Промежуточная форма (синдром Гурлер-Шейе) встречается с частотой 1:100 000 – 1:500 000, а легкая форма (синдром Шейе) – 1:500 000. Существует вероятность недооценки распространенности более легких форм из-за их стертой клинической картины и поздней диагностики.

МКБ

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), мукополисахаридоз I типа кодируется как:

• E76.0 – Мукополисахаридоз, тип I.

Классификация заболевания или состояния

МПС I представляет собой континуум клинических проявлений, традиционно разделяемый на три основных фенотипа в зависимости от тяжести симптомов и скорости прогрессирования:

1. Синдром Гурлер (МПС I H) – тяжелая форма, с ранним началом и быстрым прогрессированием, выраженным поражением ЦНС.
2. Синдром Шейе (МПС I S) – легкая (аттенуированная) форма, с поздним началом, медленным прогрессированием и сохранным интеллектом.
3. Синдром Гурлер-Шейе (МПС I H/S) – промежуточная форма, с вариабельным возрастом начала и скоростью прогрессирования.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления МПС I варьируют в зависимости от фенотипа.

• Синдром Гурлер (МПС I H): Симптомы появляются на первом году жизни. Характерны грубые черты лица ("гаргоилизм"), макроцефалия, задержка роста, гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи. Быстро прогрессируют множественные дизостозы, тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, кардиомиопатия и клапанные пороки сердца, обструкция дыхательных путей, потеря слуха. Отмечается задержка психомоторного развития с последующим регрессом и развитием деменции. Продолжительность жизни без лечения обычно не превышает 10 лет.

• Синдром Шейе (МПС I S): Манифестация в возрасте 3-10 лет или позже. Рост может быть нормальным или незначительно сниженным. Характерны помутнение роговицы, тугоподвижность суставов (особенно кистей), развитие карпального туннельного синдрома, клапанные пороки сердца (чаще аортального). Интеллект сохранен. Пациенты могут доживать до взрослого возраста, но качество жизни снижается из-за прогрессирующих осложнений.

• Синдром Гурлер-Шейе (МПС I H/S): Проявления занимают промежуточное положение. Начало в 3-8 лет. Характерны низкорослость, тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, поражение клапанов сердца. Когнитивные нарушения могут быть от легких до умеренных, но без выраженного регресса, как при синдроме Гурлер.

Общие для всех форм (с разной степенью выраженности): множественный дизостоз, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, поражение клапанов сердца, обструктивные заболевания дыхательных путей, синдром обструктивного апноэ сна, грыжи, гепатоспленомегалия, краниовертебральный стеноз, карпальный туннельный синдром.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз МПС I устанавливается на основе совокупности анамнестических данных, характерных клинических признаков и результатов лабораторных исследований.

• Лабораторная диагностика:
  • Анализ мочи на гликозаминогликаны (ГАГ): Повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата. Важно учитывать возрастные нормы; при легких формах уровень ГАГ может быть незначительно повышен.
  • Определение активности альфа-L-идуронидазы: Проводится в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи или сухих пятнах крови. Значительное снижение или отсутствие активности фермента подтверждает диагноз.
  • Молекулярно-генетическое исследование гена IDUA: Выявление патогенных мутаций для окончательной верификации диагноза, прогнозирования фенотипа (в некоторых случаях) и медико-генетического консультирования семьи.
• Инструментальные исследования (для оценки степени поражения органов и систем):
  • Рентгенография скелета (выявление множественного дизостоза).
  • МРТ/КТ головного и спинного мозга (оценка гидроцефалии, компрессии спинного мозга, аномалий краниовертебрального перехода).
  • Эхокардиография (Эхо-КГ) и ЭКГ (оценка клапанной патологии, гипертрофии миокарда, нарушений ритма).
  • УЗИ органов брюшной полости (оценка гепатоспленомегалии).
  • Офтальмологическое обследование (оценка помутнения роговицы, глаукомы, атрофии зрительного нерва).
  • Аудиологическое исследование (выявление тугоухости).
  • Исследование функции внешнего дыхания (ФВД), полисомнография (оценка обструктивных нарушений).
  • Электронейромиография (ЭНМГ) (диагностика туннельных синдромов).
  • Тест 6-минутной ходьбы (оценка функциональной выносливости).

Лечение заболевания

Лечение МПС I требует мультидисциплинарного подхода и включает патогенетическую и симптоматическую терапию.

• Патогенетическое лечение:
  • Ферментная заместительная терапия (ФЗТ): Препаратом выбора является ларонидаза (рекомбинантная человеческая альфа-L-идуронидаза), вводимая внутривенно еженедельно. ФЗТ направлена на восполнение дефицита фермента, уменьшение накопления ГАГ, что приводит к улучшению соматических проявлений (уменьшение размеров печени и селезенки, улучшение функции легких и сердца, повышение выносливости). ФЗТ не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на неврологические проявления при тяжелых формах.
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Рекомендуется пациентам с тяжелой формой (МПС I H) в возрасте до 2,5 лет с сохранным или субнормальным уровнем когнитивного развития (DQ>70). ТГСК может предотвратить или замедлить прогрессирование неврологических нарушений и улучшить соматический статус. Часто ФЗТ назначается до и/или после ТГСК для стабилизации состояния и улучшения исходов.
• Симптоматическое лечение: Направлено на коррекцию осложнений со стороны различных органов и систем:
  • Хирургическое лечение: грыжесечение, аденотомия и/или тонзиллэктомия, шунтирующие операции при гидроцефалии, декомпрессия спинного мозга, коррекция карпального туннельного синдрома, ортопедические операции на суставах и позвоночнике, протезирование клапанов сердца.
  • Медикаментозная терапия: лечение респираторных инфекций, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, эпилепсии, обезболивание.
  • Использование слуховых аппаратов, коррекция зрения.
  • Физиотерапия и лечебная физкультура для поддержания подвижности суставов.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия являются неотъемлемой частью ведения пациентов с МПС I и направлены на улучшение качества жизни, поддержание функциональных возможностей и социальную адаптацию. Комплекс включает:

• Физическую терапию (ЛФК, массаж) для сохранения подвижности суставов, укрепления мышц, улучшения координации.
• Эрготерапию для адаптации к повседневной деятельности.
• Логопедическую помощь.
• Психологическую поддержку пациентов и их семей.
• Применение ортопедических приспособлений (ортезы, корсеты).
• Санаторно-курортное лечение (по показаниям, с учетом сопутствующих патологий).

Профилактика Мукополисахаридоза типа I у детей

• Первичная профилактика (предотвращение рождения больного ребенка): медико-генетическое консультирование семей, имеющих ребенка с МПС I, или семей с отягощенным анамнезом. Проведение пренатальной диагностики (исследование активности фермента или ДНК-диагностика в клетках ворсин хориона или амниоцитах) или преимплантационной генетической диагностики (ПГД) при ЭКО.
• Вторичная профилактика (предотвращение или замедление развития осложнений): ранняя диагностика заболевания, своевременное начало патогенетической (ФЗТ, ТГСК) и симптоматической терапии, регулярное диспансерное наблюдение.
• Вакцинация: Проведение вакцинации согласно национальному календарю прививок, включая дополнительные прививки против пневмококковой инфекции и гриппа, для снижения риска инфекционных осложнений.

Организация медицинской помощи

Пациенты с МПС I должны находиться под наблюдением мультидисциплинарной команды специалистов в специализированных центрах.

• Показания для плановой госпитализации: проведение инвазивных диагностических процедур, начало или коррекция ФЗТ, проведение ТГСК, плановые хирургические вмешательства, оформление заключений федерального консилиума.
• Показания для экстренной госпитализации: развитие острых жизнеугрожающих состояний (например, тяжелые инфузионные реакции, острая дыхательная или сердечная недостаточность, компрессия спинного мозга), обострение хронических заболеваний.
  Выписка осуществляется при стабилизации состояния, отсутствии угрозы жизни и необходимости круглосуточного наблюдения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

1. Своевременность диагностики: Выполнение определения уровня ГАГ в моче, активности альфа-L-идуронидазы и/или молекулярно-генетического исследования гена IDUA при подозрении на МПС I.
2. Консультация генетика: Проведение первичной консультации врача-генетика при установлении диагноза.
3. Патогенетическое лечение: Назначение и регулярное проведение ФЗТ ларонидазой пациентам с подтвержденным диагнозом МПС I при отсутствии противопоказаний. Рассмотрение вопроса о ТГСК для пациентов с МПС I H.
4. Мультидисциплинарное наблюдение: Регулярные осмотры профильными специалистами (педиатр/терапевт, невролог, кардиолог, ортопед, офтальмолог, ЛОР-врач, пульмонолог и др.) для мониторинга состояния и коррекции терапии.
5. Мониторинг эффективности и безопасности лечения: Регулярная оценка соматического статуса, лабораторных показателей (включая ГАГ мочи), инструментальных данных на фоне терапии.