Множественная недостаточность карбоксилаз (недостаточность биотинидазы клинические рекомендации

Введение

Множественная недостаточность карбоксилаз (МНК) представляет собой группу наследственных метаболических расстройств, связанных с нарушением обмена биотина (витамина B7 или H). Это водорастворимое вещество играет критическую роль в организме, выступая кофактором для ключевых ферментов — карбоксилаз.

Патология объединяет два клинически схожих, но генетически различных состояния: недостаточность биотинидазы (НБ) и недостаточность синтетазы голокарбоксилаз (НСГ). Оба заболевания приводят к невозможности корректного функционирования четырех важных ферментов, участвующих в глюконеогенезе, синтезе жирных кислот и катаболизме аминокислот. Без своевременной диагностики и специфической терапии данные состояния могут привести к тяжелым неврологическим последствиям, метаболическим кризам и летальному исходу. Однако при раннем начале лечения прогноз для пациентов, как правило, благоприятный.

Этиология и патогенез

В основе патогенеза МНК лежит нарушение цикла биотина. В норме биотин должен ковалентно связываться с неактивными апоферментами (карбоксилазами) для их активации, а после выполнения функции — высвобождаться для повторного использования.

1. Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз (НСГ): Вызвана мутациями в гене HLCS (локус 21q22). Этот фермент отвечает за присоединение биотина к карбоксилазам. При его дефиците ферменты остаются неактивными, даже при наличии витамина в организме.
2. Недостаточность биотинидазы (НБ): Обусловлена дефектами гена BTD (локус 3p25). Фермент биотинидаза необходим для отщепления биотина от белков, поступающих с пищей, и для рециркуляции эндогенного биотина. Дисфункция ведет к истощению запасов свободного витамина.

Снижение активности зависимых от биотина ферментов (пируваткарбоксилазы, пропионил-КоА-карбоксилазы, метилкротонил-КоА-карбоксилазы и ацетил-КоА-карбоксилазы) блокирует нормальные метаболические пути. Это приводит к накоплению токсичных промежуточных метаболитов (органических кислот) и развитию лактат-ацидоза, кетоза и вторичной гипераммониемии, оказывающих губительное воздействие на центральную нервную систему.

Эпидемиология

Распространенность заболеваний варьирует в зависимости от региона и популяции.

• Недостаточность биотинидазы является панэтническим заболеванием. Глобальная частота встречаемости оценивается в диапазоне от 1:40 000 до 1:60 000 новорожденных. В странах с высоким процентом близкородственных браков показатели могут быть выше.
• Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз встречается реже, составляя примерно 1 случай на 200 000 живорожденных.

Оба типа наследуются по аутосомно-рецессивному типу, что означает наличие риска повторного рождения больного ребенка в семье в 25% случаев.

Особенности кодирования по МКБ

В международной классификации болезней данные патологии отнесены к нарушениям обмена веществ:

• МКБ-10: E53.8 — Недостаточность других уточненных витаминов группы B.
• МКБ-11: 5C50.E0 — Классические органические ацидурии.

В базе данных OMIM заболевания имеют коды 253260 (для НБ) и 253270 (для НСГ).

Классификация заболевания или состояния

Клинически выделяют две основные формы множественной недостаточности карбоксилаз, различающиеся по времени манифестации:

1. Ранняя форма (НСГ): Дебютирует в неонатальном периоде (первые дни или недели жизни), протекает остро и тяжело.
2. Поздняя или ювенильная форма (НБ): Симптомы развиваются, как правило, в возрасте 3–6 месяцев и позже.

В свою очередь, недостаточность биотинидазы классифицируют по уровню остаточной активности фермента:

• Тотальная (глубокая): Активность менее 10% от нормы.
• Частичная: Активность в пределах 10–30% от нормы. Характеризуется более мягким течением, симптомы могут проявляться только при стрессовых факторах (инфекции, голодание).

Клиническая картина заболевания или состояния

Симптоматика обоих заболеваний имеет значительное сходство и затрагивает преимущественно нервную систему и кожные покровы.

Неврологические проявления:

• Судорожный синдром (часто миоклонические приступы, инфантильные спазмы), резистентный к стандартной противоэпилептической терапии.
• Мышечная гипотония («синдром вялого ребенка»), атаксия.
• Задержка психомоторного развития или утрата приобретенных навыков.
• Нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость).
• Зрительные расстройства (атрофия зрительного нерва).

Дерматологические проявления:

• Себорейный или атопический дерматит.
• Алопеция (выпадение волос), которая может быть тотальной или очаговой.
• Рецидивирующие конъюнктивиты и кандидоз кожи.

Метаболический криз:
Острое жизнеугрожающее состояние, провоцируемое инфекциями или катаболическим стрессом. Характеризуется рвотой, отказом от еды, угнетением сознания вплоть до комы, нарушениями дыхания (типа Куссмауля) из-за выраженного метаболического ацидоза.

Диагностика заболевания или состояния

Раннее выявление патологии критически важно для предотвращения необратимых повреждений мозга.

Лабораторная диагностика:

• Неонатальный скрининг: Определение активности биотинидазы в сухих пятнах крови ("пяточный тест"). Является «золотым стандартом» выявления НБ.
• Тандемная масс-спектрометрия (ТМС): Выявляет характерный профиль ацилкарнитинов в крови, в частности повышение уровня 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH).
• Анализ органических кислот мочи: Методом газовой хроматографии масс-спектрометрии обнаруживается повышенная экскреция специфических метаболитов (лактата, 3-гидроксиизовалерата, метилцитрата и др.).
• Биохимический анализ крови: Может выявлять гипогликемию, ацидоз, гипераммониемию.
• Молекулярно-генетическое исследование: Секвенирование генов BTD и HLCS для окончательного подтверждения диагноза.

Инструментальные методы:

• МРТ/КТ головного мозга: Может визуализировать атрофию коры, расширение желудочков, изменения белого вещества (задержка миелинизации), поражение базальных ганглиев.
• ЭЭГ: Для оценки эпилептиформной активности.
• Аудиометрия и осмотр офтальмолога: Для выявления тугоухости и атрофии зрительных нервов.

Лечение заболевания

Терапия носит пожизненный характер и должна начинаться незамедлительно при подозрении на диагноз.

Патогенетическое лечение:
Основой терапии является пероральный прием фармакологических доз биотина.

• Стандартные дозировки варьируют от 5 до 20 мг в сутки, однако в резистентных случаях могут потребоваться дозы до 100 мг.
• Препарат в свободной форме (таблетки, капсулы) предпочтительнее жидких форм из-за стабильности дозировки.
• На фоне приема биотина наблюдается быстрая нормализация биохимических показателей и регресс клинических симптомов (рост волос, купирование судорог).

Лечение метаболического криза:
Требует экстренной госпитализации в отделение интенсивной терапии. Включает:

• Коррекцию ацидоза (введение бикарбоната натрия).
• Прекращение поступления белка и обеспечение высокой энергетической ценности питания (растворы глюкозы) для подавления катаболизма.
• Устранение провоцирующего фактора (лечение инфекции).

Симптоматическая терапия:
Может включать противоэпилептические препараты, средства для лечения кожных проявлений. Важно отметить, что зрительные и слуховые нарушения, возникшие до начала терапии, часто необратимы.

Медицинская реабилитация

Специфических реабилитационных методик не разработано. Пациентам показан мультидисциплинарный подход:

• Занятия с логопедом и дефектологом при задержке развития.
• Сурдологическая помощь, включая слухопротезирование и кохлеарную имплантацию при нейросенсорной тугоухости.
• Психолого-педагогическая поддержка семьи.

Профилактика Множественной недостаточности карбоксилаз

Первичная профилактика:

• Медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом.
• Пренатальная диагностика (при известных мутациях в семье).

Вторичная профилактика (предотвращение кризов):

• Строгое соблюдение режима приема биотина.
• Своевременная вакцинация для предотвращения инфекций, которые могут спровоцировать метаболический срыв.
• Исключение из рациона сырых яиц, так как белок авидин связывает биотин и препятствует его всасыванию.
• Регулярный мониторинг состояния пациента врачами-специалистами.

Организация медицинской помощи

Ведение пациентов с МНК требует координации различных специалистов.

• Амбулаторный этап: Регулярные осмотры (не реже 1 раза в 6–12 месяцев) генетиком, неврологом, офтальмологом и сурдологом. Контроль анализов (ТМС крови, органические кислоты мочи) для оценки эффективности терапии.
• Стационарный этап:
  • Плановая госпитализация для углубленного обследования, подбора терапии или проведения МСЭ.
  • Экстренная госпитализация при развитии симптомов метаболического криза (неукротимая рвота, изменение сознания).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Для оценки эффективности ведения пациентов используются следующие ключевые показатели:

1. Проведение скрининга на активность биотинидазы в неонатальном периоде.
2. Выполнение подтверждающей диагностики (ДНК-анализ, ТМС, органические кислоты мочи) при наличии клинических подозрений.
3. Своевременное назначение препаратов биотина в адекватных дозировках при подтверждении диагноза.
4. Регулярный мониторинг профильных специалистов (генетик, невролог, окулист, сурдолог).
5. Эффективное купирование метаболических кризов в условиях стационара.
6. Достижение нормализации биохимических маркеров (отсутствие ацидоза, нормальный уровень C5OH и лактата) на фоне лечения.