Кистозный фиброз муковисцидоз клинические рекомендации

Введение

Муковисцидоз (кистозный фиброз, МВ) – это наследственное моногенное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением экзокринных желез. Патология затрагивает жизненно важные органы и системы, приводя к хроническим и прогрессирующим нарушениям. В основе заболевания лежит дефект гена CFTR, что делает муковисцидоз важным объектом изучения в контексте генетических заболеваний и таргетной терапии. Настоящий обзор предназначен для медицинских специалистов и предоставляет современную, структурированную информацию о муковисцидозе, основанную на текущих клинических рекомендациях и научных данных.

Этиология и патогенез

В основе развития муковисцидоза лежит мутация гена CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), расположенного на 7-й хромосоме. Этот ген кодирует белок CFTR, который функционирует как хлоридный канал в апикальной мембране эпителиальных клеток экзокринных желез. На сегодняшний день идентифицировано более 2000 мутаций гена CFTR, классифицируемых на несколько классов в зависимости от их влияния на синтез, процессинг и функцию белка.

Наиболее распространенной мутацией является F508del, встречающаяся в большинстве случаев муковисцидоза. Мутации в гене CFTR приводят к нарушению транспорта ионов хлора и воды через мембраны эпителиальных клеток, что вызывает дегидратацию секрета экзокринных желез. Секрет становится вязким и густым, что приводит к обструкции протоков желез, хроническому воспалению и повреждению органов.

Патогенез муковисцидоза мультисистемный, затрагивающий в первую очередь:

• Легкие: Бронхообструкция, хроническая инфекция (часто Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex), хроническое воспаление, бронхоэктазы, пневмофиброз, дыхательная недостаточность.
• Поджелудочная железа: Обструкция протоков, внешнесекреторная и эндокринная недостаточность, мальабсорбция, муковисцидоз-зависимый сахарный диабет (МЗСД).
• Печень: Холестаз, билиарный цирроз, портальная гипертензия.
• Кишечник: Мекониевый илеус у новорожденных, синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО), выпадение прямой кишки.
• Околоносовые пазухи: Хронический риносинусит, полипоз носа.
• Репродуктивная система (мужчины): Обструктивная азооспермия, бесплодие.
• Потовые железы: Повышенная концентрация хлоридов в поте, риск синдрома потери соли (псевдо-Барттер синдром).

Эпидемиология

Муковисцидоз является наиболее распространенным наследственным заболеванием среди европеоидной популяции, с частотой встречаемости от 1:600 до 1:17000 новорожденных. В Российской Федерации частота муковисцидоза составляет примерно 1:9000 новорожденных. Носительство мутаций гена CFTR широко распространено, что делает медико-генетическое консультирование важным аспектом профилактики.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) муковисцидоз кодируется следующим образом:

• E84: Кистозный фиброз (муковисцидоз)
  • E84.0: Кистозный фиброз с легочными проявлениями
  • E84.1: Кистозный фиброз с кишечными проявлениями (не рекомендуется к использованию в современной классификации)
  • E84.8: Кистозный фиброз с другими проявлениями
  • E84.9: Кистозный фиброз неуточненный

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время используется классификация муковисцидоза, принятая ВОЗ и Европейской ассоциацией муковисцидоза:

• Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (PI): Характеризуется тяжелой панкреатической недостаточностью, как правило, с раннего возраста. Код по МКБ-10: E84.8.
• Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (PS): Функция поджелудочной железы относительно сохранена, часто преобладают легочные проявления. Код по МКБ-10: E84.0.
• Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз: Используется при положительном скрининге, когда диагноз не может быть подтвержден или исключен на основании дополнительных исследований. Код по МКБ-10: E84.9.
• Заболевания, ассоциированные с геном CFTR: Включают изолированную обструктивную азооспермию, хронический панкреатит и диссеминированные бронхоэктазы, где CFTR играет роль, но не является единственной причиной. Коды МКБ-10 соответствуют конкретным нозологиям.

Клиническая классификация также учитывает форму, фазу и активность бронхолегочных изменений, степень дыхательной недостаточности и наличие осложнений.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина муковисцидоза крайне разнообразна и зависит от возраста пациента, типа мутации CFTR и степени поражения различных органов. Заподозрить муковисцидоз можно по ряду признаков:

Неонатальный период:

• Мекониевый илеус
• Затяжная неонатальная желтуха
• Витамин К-зависимые геморрагические состояния

Грудной и ранний детский возраст:

• Задержка прибавки веса, несмотря на хороший аппетит
• Частый, обильный, жирный, зловонный стул
• Рецидивирующие респираторные инфекции (бронхиты, пневмонии)
• Коклюшеподобный кашель
• Синдром потери солей (псевдо-Барттер синдром)
• "Соленый" привкус кожи

Дошкольный и школьный возраст:

• Хронический кашель с гнойной мокротой
• Рецидивирующие пневмонии
• Хронический гнойный риносинусит
• Полипоз носа
• Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО)
• Выпадение прямой кишки
• Симптом "барабанных палочек"

Подростки и взрослые:

• Гнойное заболевание легких неясной этиологии
• Бронхоэктазы
• Хронический синусит и полипоз носа
• Панкреатит
• Муковисцидоз-зависимый сахарный диабет (МЗСД)
• Цирроз печени и портальная гипертензия
• Бесплодие (мужское)

Муковисцидоз – это прогрессирующее заболевание, и клиническая картина может меняться с возрастом. Важно учитывать, что не все симптомы присутствуют у каждого пациента, и тяжесть проявлений может варьироваться.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз муковисцидоза подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений и доказательств нарушения функции белка CFTR.

Диагностические критерии включают:

• Положительный потовый тест: Уровень хлоридов в поте ≥ 60 ммоль/л (метод пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку).
• Выявление двух мутаций гена CFTR, вызывающих МВ: Молекулярно-генетическое тестирование.
• Неонатальная гипертрипсиногенемия: Повышенный уровень иммунореактивного трипсина (ИРТ) при неонатальном скрининге.

Дополнительные диагностические методы:

• Клиническая оценка: Анамнез, физикальное обследование (аускультация легких, оценка нутритивного статуса).
• Лабораторные исследования:
  • Общий и биохимический анализ крови, коагулограмма
  • Общий анализ мочи
  • Копрологическое исследование (нейтральный жир в кале)
  • Определение панкреатической эластазы-1 в кале
  • Микробиологическое исследование мокроты
  • Исследование уровня жирорастворимых витаминов (A, D, E, K)
  • Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) для диагностики МЗСД
  • Определение уровня общего IgE и специфических IgE к Aspergillus fumigatus (при подозрении на АБЛА)
  • Молекулярно-генетическое исследование гена CFTR (расширенное секвенирование, MLPA, QFMP)
• Инструментальные исследования:
  • Рентгенография и компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки
  • Функция внешнего дыхания (спирометрия, бодиплетизмография)
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и печени
  • Эластометрия печени
  • Рентгеновская денситометрия (DXA) для оценки минеральной плотности костной ткани

Дифференциальный диагноз проводится с бронхиальной астмой, первичной цилиарной дискинезией, иммунодефицитными состояниями, туберкулезом и другими заболеваниями, имеющими схожую клиническую картину.

Лечение заболевания

Лечение муковисцидоза является комплексным и направлено на замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и увеличение продолжительности жизни пациентов. Лечение включает:

Консервативная терапия:

• Муколитическая терапия: Дорназа альфа, гипертонический раствор натрия хлорида, маннитол для улучшения отхождения мокроты.
• Бронхолитическая терапия: Бета-2-агонисты, М-холиноблокаторы для расширения бронхов и улучшения дренажа.
• Антибактериальная терапия: Антибиотики, направленные на эрадикацию или контроль инфекции дыхательных путей (внутривенно, ингаляционно, перорально), с учетом чувствительности микрофлоры. Применяются различные классы антибиотиков, включая бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды и другие.
• Противогрибковая терапия: Азолы, амфотерицин В при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе (АБЛА) и хроническом аспергиллезе легких (ХАЛ).
• Противовоспалительная терапия: Макролиды (азитромицин, кларитромицин) в низких дозах, ибупрофен для уменьшения воспаления в легких. Кортикостероиды для системного применения при АБЛА и тяжелых обострениях.
• Заместительная терапия панкреатическими ферментами: Панкреатин в виде минимикросфер с кислотоустойчивой оболочкой для коррекции внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
• Витаминотерапия: Жирорастворимые витамины (A, D, E, K), витамин С, витамины группы B, препараты кальция и витамина D для профилактики остеопороза.
• Инсулинотерапия: При муковисцидоз-зависимом сахарном диабете (МЗСД).
• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК): Для поддержания функции печени и профилактики гепатобилиарных осложнений.
• Кинезитерапия: Постуральный дренаж, перкуссионный массаж, активный цикл дыхания, дыхательные тренажеры для улучшения дренажа бронхиального дерева.
• Диетотерапия: Высококалорийная диета с повышенным содержанием жиров и белков, адекватная ферментозаместительная терапия, контроль электролитного баланса.

Хирургическое лечение:

• Эмболизация бронхиальных артерий: При легочном кровотечении.
• Эндоскопическая риносинусохирургия (FESS): При хроническом риносинусите и полипозе носа.
• Трансплантация легких: В терминальной стадии легочной недостаточности.
• Трансплантация печени: В терминальной стадии цирроза печени.
• Операции при мекониевом илеусе и СДИО: Для устранения кишечной непроходимости.

Паллиативная помощь: Направлена на облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациентов на поздних стадиях заболевания.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном лечении муковисцидоза. Основные направления медицинской реабилитации включают кинезитерапию, лечебную физкультуру, санаторно-курортное лечение и психологическую поддержку. Целью реабилитации является улучшение дренажной функции легких, повышение толерантности к физическим нагрузкам, поддержание нутритивного статуса и психологическая адаптация пациентов.

Профилактика Кистозного фиброза муковисцидоза

Первичной профилактики муковисцидоза не существует, так как это генетическое заболевание. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление и своевременное начало лечения.

Меры вторичной профилактики включают:

• Неонатальный скрининг: Определение уровня ИРТ у новорожденных для раннего выявления муковисцидоза.
• Дородовая диагностика: Молекулярно-генетическое тестирование супружеских пар, планирующих беременность, для оценки риска рождения ребенка с муковисцидозом. Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ-М) для пар с высоким риском.
• Генетическое консультирование: Для семей с отягощенным анамнезом по муковисцидозу.
• Вакцинация: Против пневмококковой инфекции, гриппа, гемофильной инфекции типа b, ветряной оспы, менингококковой инфекции, гепатита А и В, ротавирусной инфекции для снижения риска инфекционных осложнений.
• Профилактика псевдо-Барттер синдрома: Контроль электролитов, адекватное потребление соли, информирование родителей о симптомах.
• Профилактика аспергиллеза: Избегание плесени, пыли, мест с высокой концентрацией спор грибов, соблюдение гигиенических мер.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с муковисцидозом требует мультидисциплинарного подхода. Ведение пациентов предпочтительно в специализированных центрах муковисцидоза, обеспечивающих комплексную помощь, включая врачей-пульмонологов, гастроэнтерологов, диетологов, физиотерапевтов, генетиков и других специалистов. Важным аспектом является соблюдение мер инфекционного контроля для предотвращения перекрестной инфекции между пациентами. Амбулаторное и стационарное наблюдение должно быть организовано с учетом микробиологического статуса пациентов, минимизируя контакты между пациентами с различной микрофлорой.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при муковисцидозе включают:

• Регулярное определение активности панкреатической эластазы-1 в кале.
• Консультации гастроэнтеролога/диетолога при необходимости.
• Консультации оториноларинголога при обострениях ХРС.
• Регулярное микробиологическое исследование мокроты.
• Регулярное определение функции внешнего дыхания (спирометрия).
• Проведение адекватной антибактериальной терапии при обострениях.
• Проведение ферментозаместительной терапии при панкреатической недостаточности.

Систематическое наблюдение, комплексный подход к лечению и качественная медицинская помощь являются ключевыми факторами для улучшения прогноза и качества жизни пациентов с муковисцидозом.