Гемолитико уремический синдром клинические рекомендации

Введение

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой критическое состояние в нефрологии и педиатрии, характеризующееся классической триадой симптомов: Кумбс-негативной микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и острым повреждением почек (ОПП). Данная патология относится к группе тромботических микроангиопатий (ТМА) — клинико-морфологических синдромов, в основе которых лежит окклюзионное поражение сосудов микроциркуляторного русла.

Патофизиологический процесс при ГУС инициируется повреждением эндотелия, что запускает каскад реакций: активацию тромбоцитов, формирование микротромбов, механическое разрушение эритроцитов (шизоцитоз) и ишемию органов-мишеней, прежде всего почек. Гетерогенность этиологических факторов, от инфекционных агентов до генетических мутаций, делает ГУС сложной диагностической задачей, требующей от врача глубокого понимания механизмов развития для выбора верной тактики лечения.

Этиология и патогенез

Современная наука выделяет два основных патогенетических пути развития синдрома, которые определяют его форму: типичный (инфекционный) и атипичный (комплемент-опосредованный).

Типичный ГУС (STEC-ГУС)
Наиболее распространенная форма, составляющая до 90% случаев у детей. Этиологическим агентом выступают штаммы Escherichia coli (наиболее часто серотип O157:H7) или Shigella dysenteriae 1-го типа, продуцирующие шига-токсин (Stx).
Патогенез развивается следующим образом: после попадания бактерий в ЖКТ токсин проникает в кровоток и связывается с рецепторами глоботриазилцерамида (Gb3) на поверхности эндотелиальных клеток, особенно в почечных клубочках и головном мозге. Это приводит к блокировке синтеза белка в клетках, их апоптозу, обнажению субэндотелиального матрикса и запуску локального тромбообразования.

Атипичный ГУС (аГУС)
Это орфанное системное заболевание, обусловленное хронической неконтролируемой активацией системы комплемента. В основе лежат генетические дефекты (мутации) белков-регуляторов альтернативного пути комплемента (CFH, CFI, MCP/CD46) или наличие аутоантител (например, к фактору H).
В норме система комплемента защищает организм от патогенов, но при аГУС происходит сбой механизма «свой-чужой». Постоянная активация комплемента на поверхности собственных эндотелиальных клеток приводит к формированию мембраноатакующего комплекса (C5b-9), повреждению сосудистой стенки и генерализованному тромбозу. Триггерами, запускающими этот процесс у предрасположенных лиц, могут выступать инфекции, беременность, вакцинация или травмы.

Также выделяют редкие формы, например, пневмококк-ассоциированный ГУС (действие нейраминидазы) и ГУС, связанный с дефектом метаболизма кобаламина С (метилмалоновая ацидемия).

Эпидемиология

Эпидемиологическая картина существенно различается в зависимости от формы заболевания.

• STEC-ГУС: Является основной причиной острого повреждения почек у детей раннего возраста (от 6 месяцев до 5 лет). Ежегодно в мире регистрируется тысячи случаев, часто носящих характер вспышек в летне-осенний период. Заражение происходит алиментарным путем (недостаточно термически обработанное мясо, непастеризованное молоко, загрязненная вода) или контактно-бытовым способом.
• аГУС: Относится к ультраредким заболеваниям. Распространенность оценивается приблизительно в 2–7 случаев на миллион человек. Болезнь может дебютировать в любом возрасте, от неонатального периода до старости. У взрослых пациентов преобладают женщины, что часто связано с триггерной ролью беременности.

МКБ

В Международной классификации болезней (МКБ-10) для кодирования данного состояния используются следующие рубрики:

• D59.3 — Гемолитико-уремический синдром.
• N08.2 — Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях (используется как дополнительный код).

Классификация заболевания или состояния

Современная классификация ТМА, необходимая для определения терапевтической стратегии, включает следующие группы:

1. Инфекционно-опосредованная ТМА:
   • STEC-ГУС (ассоциированный с шига-токсином).
   • Пневмококковый ГУС (S. pneumoniae).
   • ТМА на фоне вирусных инфекций (ВИЧ, грипп, COVID-19).
2. Комплемент-опосредованная ТМА (атипичный ГУС):
   • Наследственные формы (мутации генов CFH, CFI, C3 и др.).
   • Приобретенные формы (аутоантитела к фактору H).
3. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП):
   • Дефицит активности металлопротеазы ADAMTS13 (врожденный или иммунный).
4. Метаболическая ТМА:
   • Нарушение метаболизма кобаламина C (cblC).
5. Вторичные формы ТМА:
   • Ассоциированные с системными заболеваниями (СКВ, антифосфолипидный синдром).
   • Лекарственно-индуцированные (ингибиторы кальциневрина, химиопрепараты).
   • Связанные с трансплантацией, злокачественной гипертензией или онкологией.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая презентация варьирует от стертых форм до фульминантного течения с полиорганной недостаточностью.

Типичный ГУС
Обычно имеет четкую стадийность. Продромальный период характеризуется симптомами гастроэнтерита: диареей (часто с кровью — гемоколит), рвотой, болями в животе. Спустя 2–14 дней на фоне мнимого улучшения развивается резкая бледность, вялость, олигурия или анурия. Могут появляться отеки, артериальная гипертензия.

Атипичный ГУС
Характеризуется внезапным или подострым началом, нередко без диарейного продрома (хотя его наличие не исключает аГУС). Помимо классической почечной недостаточности, для аГУС свойственны экстраренальные проявления, обусловленные системным микротромбозом:

• ЦНС: судороги, энцефалопатия, инсульты, спутанность сознания.
• Сердечно-сосудистая система: ишемия миокарда, инфаркты, сердечная недостаточность.
• ЖКТ: панкреатит, ишемический колит, поражение печени.
• Зрение: ретинопатия Пурчера.
  Особенностью аГУС является волнообразное, прогрессирующее течение с высоким риском развития терминальной почечной недостаточности (тХПН) при отсутствии таргетной терапии.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностический алгоритм строится на подтверждении ТМА и исключении других ее форм для верификации аГУС (диагноз исключения).

Лабораторные исследования:

1. Подтверждение ТМА:
   • Общий анализ крови: анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз.
   • Мазок крови: наличие шизоцитов (фрагментированных эритроцитов) >1%.
   • Биохимия: повышение ЛДГ, снижение гаптоглобина, повышение креатинина и мочевины.
   • Тест Кумбса: отрицательный (исключение аутоиммунного гемолиза, хотя при пневмококковом ГУС может быть положительным).
2. Дифференциальная диагностика:
   • Исключение STEC-ГУС: ПЦР кала на ДНК E. coli (гены stx1, stx2), посев на среду MacConkey, определение шига-токсина.
   • Исключение ТТП: Определение активности ADAMTS13. Уровень <10% подтверждает ТТП. При ГУС активность может быть снижена, но всегда >10%.
   • Исключение cblC-дефекта: Определение уровня гомоцистеина (повышен) и метилмалоновой кислоты в крови/моче.
   • Исключение вторичных причин: Скрининг на СКВ, АФС, инфекции, беременность.
3. Специфическая диагностика аГУС:
   • Молекулярно-генетическое исследование (NGS) панели генов комплемента (CFH, CFI, MCP, C3, CFB и др.).
   • Определение антител к фактору H.

Инструментальные методы:
УЗИ почек (оценка размеров, эхогенности), допплерография. При неврологической симптоматике — МРТ головного мозга. ЭКГ и ЭхоКГ для исключения поражения сердца.

Лечение заболевания

Терапевтическая тактика кардинально зависит от этиологии процесса.

Лечение типичного ГУС (STEC)
Основа — поддерживающая терапия. Специфического лечения не существует.

• Инфузионная терапия: Адекватная гидратация для предотвращения ишемии почек (под контролем диуреза и веса).
• Заместительная почечная терапия (ЗПТ): Гемодиализ или перитонеальный диализ при развитии олигоанурии, гиперкалиемии или перегрузке жидкостью.
• Коррекция анемии: Трансфузии эритроцитарной взвеси при Hb <70 г/л.
• Важно: Назначение антибиотиков и препаратов, снижающих моторику кишечника, не рекомендуется, так как это может усилить высвобождение токсина и утяжелить течение болезни. Тромбоцитарная масса переливается только при жизнеугрожающих кровотечениях.

Лечение атипичного ГУС
Золотым стандартом является комплемент-блокирующая терапия.

• Экулизумаб (и его пролонгированный аналог Равулизумаб): Гуманизированные моноклональные антитела к компоненту C5 комплемента. Препараты блокируют образование мембраноатакующего комплекса, останавливая тромбообразование. Лечение должно начинаться максимально рано (в первые 24–48 часов). Терапия часто пожизненная или длительная, с возможностью отмены при низком риске рецидива.
• Плазмотерапия (плазмообмен/инфузии плазмы): Рассматривается как временная мера до начала таргетной терапии или при наличии антител к фактору H (в сочетании с иммуносупрессией). Менее эффективна, чем ингибиторы C5.
• Вакцинация: Перед началом терапии экулизумабом обязательна вакцинация от менингококковой инфекции (из-за риска менингита на фоне блокады комплемента) и антибиотикопрофилактика.

Медицинская реабилитация

Специфических реабилитационных программ не разработано. Основное внимание уделяется мониторингу и лечению последствий перенесенного ОПП. Пациенты с сформировавшейся хронической болезнью почек (ХБП) требуют нефропротективной терапии (ингибиторы АПФ/БРА), контроля артериального давления и диеты. При развитии неврологического дефицита проводится нейрореабилитация.

Профилактика Гемолитико уремического синдром

Профилактика STEC-ГУС:
Соблюдение правил гигиены и пищевой безопасности: тщательная термическая обработка мяса (особенно фарша), употребление только пастеризованных молочных продуктов, мытье рук и овощей, предотвращение перекрестной контаминации продуктов на кухне.

Профилактика осложнений аГУС:
Для пациентов с установленным диагнозом важна профилактика триггеров: своевременное лечение инфекций, вакцинация (под контролем врача), осторожность при назначении лекарств. При наличии генетической предрасположенности в семье может потребоваться генетическое консультирование.

Вакцинопрофилактика при терапии:
Критически важна иммунизация против менингококка, пневмококка и гемофильной палочки для пациентов, получающих ингибиторы комплемента.

Организация медицинской помощи

Оказание помощи требует мультидисциплинарного подхода.

• Госпитализация: Все пациенты с подозрением на ТМА должны быть экстренно госпитализированы в стационар, имеющий возможности для проведения заместительной почечной терапии (диализа) и реанимации.
• Команда специалистов: Нефролог, реаниматолог, гематолог, инфекционист, генетик.
• Маршрутизация: При подтверждении аГУС пациента следует направить в специализированный центр, имеющий опыт применения таргетной терапии.
• Диспансерное наблюдение: Пожизненное или длительное наблюдение нефролога с регулярным контролем функции почек, уровня тромбоцитов и гемолиза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Эффективность ведения пациентов с ГУС оценивается по следующим ключевым параметрам:

1. Выполнение полного диагностического комплекса (включая исследование шизоцитов и ADAMTS13) в первые сутки госпитализации.
2. Своевременное исключение STEC-инфекции (ПЦР до начала антибиотикотерапии).
3. Раннее начало заместительной почечной терапии при наличии показаний (анурия >24 ч, некорригируемые электролитные нарушения).
4. Назначение комплемент-блокирующей терапии (экулизумаб/равулизумаб) пациентам с подтвержденным аГУС в кратчайшие сроки.
5. Проведение вакцинации против менингококковой инфекции пациентам, получающим таргетную терапию.
6. Достижение гематологической ремиссии (нормализация тромбоцитов, купирование гемолиза) и сохранение функции почек.