Гемолитико уремический синдром клинические рекомендации

Введение

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой серьезное заболевание, являющееся одной из ведущих причин острого повреждения почек (ОПП) у детей. ГУС характеризуется классической триадой признаков, включающей микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА) с отрицательной пробой Кумбса, тромбоцитопению и острое повреждение почек. В основе патогенеза ГУС лежит тромботическая микроангиопатия (ТМА) – клинико-морфологический синдром, обусловленный повреждением эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и последующим тромбообразованием, приводящим к окклюзии сосудов и ишемии органов. Понимание этиологии, патогенеза, клинических проявлений и методов лечения ГУС имеет решающее значение для своевременной диагностики и эффективного ведения пациентов, особенно в педиатрической практике.

Этиология и патогенез

Гемолитико-уремический синдром классифицируется на типичный и атипичный, в зависимости от этиологии и патогенеза.

Типичный ГУС (тГУС), в большинстве случаев, обусловлен инфекцией, вызванной шига-токсин (Stx) продуцирующими бактериями, преимущественно энтерогеморрагической Escherichia coli (STEC). Шига-токсин, попадая в кровоток, оказывает прямое токсическое воздействие на эндотелиальные клетки, особенно в сосудах почек и головного мозга, обладающих высокой плотностью рецепторов глоботриазилцерамида (Gb3), к которым Stx проявляет тропность. Повреждение эндотелия запускает каскад реакций, приводящих к активации тромбоцитов, образованию микротромбов, механическому повреждению эритроцитов (МАГА) и тромбоцитопении потребления.

Атипичный ГУС (аГУС), напротив, не связан с шига-токсином и в большинстве случаев обусловлен неконтролируемой активацией альтернативного пути комплемента. В основе патогенеза аГУС лежат генетические мутации в генах, кодирующих белки-регуляторы комплемента (фактор H, фактор I, мембранный кофакторный протеин и др.) или приобретенные аутоантитела к фактору H. Эти нарушения приводят к хронической, нерегулируемой активации комплемента на поверхности эндотелиальных клеток, вызывая их повреждение, тромбообразование и развитие ТМА. В ряде случаев триггером для манифестации аГУС могут выступать инфекции, вакцинации, беременность и другие комплемент-активирующие состояния.

Эпидемиология

Типичный ГУС является наиболее распространенной формой, составляя до 90% случаев ГУС у детей. Заболеваемость варьирует в зависимости от региона, достигая максимума в эндемичных районах. Пик заболеваемости приходится на летне-осенний период, что связано с сезонностью STEC-инфекций. Чаще всего тГУС поражает детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, хотя заболевание может встречаться в любом возрасте.

Атипичный ГУС встречается значительно реже, составляя 5-10% случаев ГУС. Заболеваемость аГУС оценивается как ультраредкая, с распространенностью от 2 до 10 случаев на миллион населения. Дебют заболевания в 60% случаев приходится на детский возраст, но аГУС может манифестировать в любом возрасте, включая неонатальный период. У взрослых частота аГУС несколько выше среди женщин, что связано с беременностью как триггерным фактором.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) гемолитико-уремический синдром кодируется как D59.3.

Классификация заболевания

Классификация гемолитико-уремического синдрома является многоаспектной и продолжает эволюционировать. В настоящее время наиболее распространенной является этиологическая классификация, подразделяющая ТМА, лежащую в основе ГУС, на:

1. Первичные формы ТМА:

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП): врожденная и приобретенная.
• Гемолитико-уремический синдром (ГУС):
  • Приобретенные формы:
    • Инфекционно-обусловленные (STEC-ГУС, пневмококк-ассоциированный ГУС, и др.).
    • Анти-CFH-ассоциированный аГУС.
  • Наследственные формы: мутации генов комплемента (аГУС).

2. Вторичные формы ТМА, ассоциированные с:

• Аутоиммунными заболеваниями.
• Инфекциями (не STEC и не пневмококковой этиологии).
• Беременностью.
• Трансплантацией органов (солидных и гемопоэтических стволовых клеток).
• Метилмалоновой ацидемией.
• Злокачественными новообразованиями.
• Злокачественной гипертензией.
• Лекарственными препаратами.

В рамках аГУС выделяют также семейные и спорадические формы, что имеет прогностическое значение.

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина ГУС характеризуется триадой симптомов: микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острым повреждением почек. Однако, проявления могут варьировать в зависимости от формы ГУС и степени поражения органов.

Типичный ГУС часто начинается с продромального периода, включающего диарею (часто с кровью), рвоту и боли в животе, симптомы энтероколита. Через несколько дней разворачивается клиническая картина ГУС, характеризующаяся бледностью, слабостью, снижением диуреза, отеками, возможны геморрагические проявления. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) может проявляться судорогами, нарушением сознания.

Атипичный ГУС может иметь более разнообразный дебют. В ряде случаев начало может быть постепенным, с неспецифическими симптомами. У детей часто дебют связан с комплемент-активирующим состоянием (инфекцией, вакцинацией). В отличие от тГУС, диарейный продромальный период не является типичным для аГУС. Экстраренальные проявления встречаются чаще при аГУС и могут включать поражение ЦНС, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), органа зрения. Особенностью аГУС является возможность рецидивирующего течения.

Диагностика заболевания

Диагностика ГУС основывается на клинико-лабораторных данных, подтверждающих наличие ТМА, и дифференциальной диагностике с другими ТМА-подобными состояниями.

Диагностические мероприятия включают:

• Клинический анализ крови: выявляет анемию, тромбоцитопению, наличие шизоцитов (фрагментированных эритроцитов).
• Биохимический анализ крови: оценивает функцию почек (креатинин, мочевина), признаки гемолиза (ЛДГ, билирубин), электролитные нарушения.
• Прямая и непрямая пробы Кумбса: как правило, отрицательные при тГУС и аГУС (положительные при пневмококк-ассоциированном ГУС).
• Активность ADAMTS13: определяется для исключения ТТП (снижена <10% при ТТП, обычно >10% при ГУС).
• Исследование кала на STEC: посев, ПЦР, определение шига-токсина для диагностики тГУС.
• Исследование комплемента: уровни C3, C4, антитела к фактору H для диагностики аГУС.
• Генетическое тестирование: для подтверждения генетической природы аГУС и выявления мутаций генов комплемента.
• Инструментальные методы: УЗИ почек, ЭКГ, ЭхоКГ, фундоскопия, МРТ/КТ головного мозга для оценки поражения органов и исключения других состояний.
• Нефробиопсия: в сомнительных случаях для подтверждения ТМА и исключения других почечных заболеваний.

Дифференциальная диагностика проводится с ТТП, пневмококк-ассоциированным ГУС, метилмалоновой ацидемией, вторичными формами ТМА и другими заболеваниями, проявляющимися ТМА-подобным синдромом.

Лечение заболевания

Лечение ГУС носит комплексный характер и направлено на купирование ТМА, поддержание функций жизненно важных органов и предотвращение осложнений.

Типичный ГУС:

• Поддерживающая терапия: основу лечения составляет коррекция водно-электролитного баланса, артериальной гипертензии, анемии, метаболического ацидоза, нутритивная поддержка.
• Заместительная почечная терапия (ЗПТ): гемодиализ, перитонеальный диализ или гемодиафильтрация при ОПП, гиперкалиемии, гипергидратации, метаболическом ацидозе.
• Плазмотерапия: трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) или плазмаобмен в тяжелых случаях.
• Антибиотикотерапия: не рекомендуется рутинное применение антибиотиков при STEC-энтероколите, однако может быть рассмотрено при наличии сепсиса или инфекционно-токсического шока.
• Трансфузии эритроцитной массы: при тяжелой анемии (гемоглобин <70 г/л).
• Избегать применения препаратов, снижающих моторику ЖКТ и антибиотиков бактерицидного действия на начальном этапе.

Атипичный ГУС:

• Экулизумаб: комплемент-блокирующая терапия экулизумабом является препаратом выбора для аГУС, эффективно купирует ТМА и улучшает почечные функции. Длительность терапии экулизумабом определяется индивидуально, в ряде случаев может быть пожизненной.
• Плазмотерапия: плазмообмен может использоваться в качестве терапии первой линии при отсутствии экулизумаба или в комбинации с иммуносупрессивной терапией при анти-CFH-ассоциированном аГУС.
• Иммуносупрессивная терапия: глюкокортикостероиды, циклофосфамид, ритуксимаб могут применяться в комбинации с плазмообменом при анти-CFH-ассоциированном аГУС для снижения титра аутоантител.
• ЗПТ: при ОПП.
• Вакцинация: вакцинация против менингококковой инфекции, гемофильной палочки типа b и пневмококковой инфекции перед началом терапии экулизумабом.
• Антибиотикопрофилактика: при срочном начале терапии экулизумабом без предварительной вакцинации для профилактики менингококковой инфекции.
• Трансплантация почки: рассматривается как метод ЗПТ при терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН) в исходе ГУС, однако при аГУС высок риск рецидива в трансплантате, что требует профилактического применения экулизумаба в периоперационном периоде.

Медицинская реабилитация

Специфические методы медицинской реабилитации для ГУС не разработаны. Реабилитационные мероприятия направлены на коррекцию остаточных симптомов и состояний, таких как артериальная гипертензия, неврологические нарушения, хроническая болезнь почек (ХБП). Реабилитация пациентов с ХБП проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по ХБП.

Профилактика Гемолитико уремического синдрома

Типичный ГУС:

• Первичная профилактика: соблюдение правил пищевой гигиены, тщательная термическая обработка мяса, употребление пастеризованных продуктов, гигиена рук, контроль водоснабжения.
• Вторичная профилактика: избегать применения антибиотиков бактерицидного действия и препаратов, снижающих моторику ЖКТ при STEC-инфекции.

Атипичный ГУС:

• Первичная профилактика: вакцинация в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, особенно против инфекций, которые могут быть триггерами аГУС (грипп, пневмококковая, менингококковая инфекции).
• Вторичная профилактика: мониторинг состояния пациентов с аГУС, своевременное выявление и лечение триггерных факторов (инфекций). Генетическое консультирование для семей с наследственными формами аГУС.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с ГУС требует мультидисциплинарного подхода и осуществляется в специализированных медицинских центрах, имеющих возможность проведения ЗПТ, интенсивной терапии и комплемент-блокирующей терапии. Важным аспектом является информирование пациентов и их семей о заболевании, методах лечения и прогнозе. Необходима координация медицинской помощи между нефрологами, педиатрами, реаниматологами, неврологами, генетиками и другими специалистами.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ГУС включают:

• Своевременность диагностики (выполнение необходимых лабораторных и инструментальных исследований).
• Адекватность проводимой терапии (назначение экулизумаба при аГУС, ЗПТ при ОПП, поддерживающая терапия).
• Мониторинг клинико-лабораторных показателей в динамике.
• Проведение вакцинации против инкапсулированных бактерий перед началом комплемент-блокирующей терапии.
• Оценка риска рецидива аГУС и разработка индивидуального плана ведения пациента.
• Информирование пациента и его семьи о заболевании и методах лечения.
• Мультидисциплинарный подход к ведению пациента.