Атипичный гемолитико уремический синдром клинические рекомендации

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это крайне редкое, жизнеугрожающее системное заболевание, относящееся к группе тромботических микроангиопатий (ТМА). В его основе лежит неконтролируемая активация альтернативного пути системы комплемента, имеющая наследственную или приобретенную природу. Это приводит к генерализованному образованию микротромбов в сосудах микроциркуляторного русла, вызывая тяжелое повреждение жизненно важных органов, прежде всего почек.

Этиология и патогенез

Причиной аГУС являются генетические мутации в генах, кодирующих белки-регуляторы системы комплемента (например, CFH, CFI, CD46/MCP, THBD), или белки, участвующие в ее активации (C3, CFB). Реже заболевание обусловлено наличием аутоантител к фактору H комплемента (CFH). Эти дефекты приводят к хронической, неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента. Повреждение эндотелиальных клеток запускает каскад реакций с образованием мембраноатакующего комплекса (C5b-9), что вызывает дальнейшее повреждение эндотелия, воспаление и формирование тромбов. Развитие аГУС часто следует концепции "двойного удара": наличие генетической предрасположенности ("первый удар") и воздействие триггерного фактора ("второй удар"), такого как инфекции, беременность, операции или прием некоторых лекарств.

Эпидемиология

аГУС относится к орфанным (редким) заболеваниям. Заболеваемость в мире оценивается от 0,23 до 1,9 новых случаев на 1 миллион населения в год, а распространенность – около 4,9 случаев на 1 миллион. Болезнь может развиться в любом возрасте, но чаще диагностируется у детей и молодых взрослых. Данные по заболеваемости и распространенности в Российской Федерации на данный момент отсутствуют.

МКБ

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10-го пересмотра (МКБ-10), аГУС может кодироваться следующими кодами:

• D59.3 – Гемолитико-уремический синдром
• M31.1 – Тромботическая микроангиопатия
• N08.2* – Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях
• N17.0 – Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом
• N17.1 – Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

Классификация заболевания или состояния

Традиционно ТМА разделяли на первичные (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру – ТТП и гемолитико-уремический синдром – ГУС) и вторичные. ГУС, в свою очередь, подразделяется на типичный (STEC-ГУС), вызванный шига-токсин продуцирующими бактериями, и атипичный (аГУС), связанный с дисрегуляцией комплемента. Современные подходы стремятся классифицировать аГУС как комплемент-опосредованную ТМА, выделяя формы, связанные с генетическими дефектами или аутоантителами к CFH. Единой общепринятой классификации аГУС и ТМА на сегодняшний день не существует.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления аГУС разнообразны и включают классическую триаду ТМА:

• Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА): механический гемолиз эритроцитов в поврежденных микрососудах (шизоциты в мазке крови, повышенный ЛДГ, сниженный гаптоглобин, отрицательная проба Кумбса).
• Тромбоцитопения: снижение числа тромбоцитов из-за их потребления в процессе тромбообразования.
• Острое повреждение почек (ОПП): наиболее частое и тяжелое проявление, часто требующее диализа.
  Возможны внепочечные проявления: поражение центральной нервной системы (судороги, спутанность сознания), сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея, панкреатит), легких и кожи. Заболевание часто начинается внезапно, иногда после перенесенной инфекции или другого триггерного события.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз аГУС является диагнозом исключения. Он основывается на наличии клинико-лабораторных признаков ТМА после исключения других причин:

1. Исключение STEC-ГУС: проводятся исследования кала на шига-токсин и продуцирующие его бактерии.
2. Исключение ТТП: определяется активность металлопротеиназы ADAMTS13 (при ТТП она резко снижена, обычно <10%).
3. Исключение вторичных ТМА: связанных с беременностью (HELLP-синдром, преэклампсия), системными заболеваниями (СКВ, АФС), злокачественными новообразованиями, лекарственной терапией, ВИЧ-инфекцией, ДВС-синдромом.
   Лабораторная диагностика включает общий анализ крови (с подсчетом тромбоцитов и выявлением шизоцитов), биохимический анализ крови (креатинин, ЛДГ, билирубин), коагулограмму, определение гаптоглобина, пробу Кумбса. Для подтверждения вовлеченности комплемента исследуют уровни C3, C4 фракций комплемента, антител к фактору H. Молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах комплемента важно для прогноза и определения длительности терапии, но не является обязательным для постановки диагноза и начала лечения в острой фазе. Биопсия почки проводится в неясных случаях.

Лечение заболевания

Цели терапии: подавление неконтролируемой активации комплемента, прекращение микротромбообразования, сохранение и улучшение функции органов.

• Плазмотерапия: Плазмообмен (ПО) или инфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) являются терапией первой линии до получения результатов дифференциальной диагностики и доступности специфической терапии. ПО предпочтительнее.
• Комплемент-блокирующая терапия: Препараты экулизумаб или равулизумаб (моноклональные антитела, блокирующие компонент комплемента С5) являются основой патогенетического лечения аГУС. Они значительно улучшают прогноз и почечные исходы.
• Вакцинация: Перед началом терапии экулизумабом/равулизумабом обязательна вакцинация против менингококковой инфекции (серогруппы A, C, W, Y). При экстренном начале лечения проводится антибиотикопрофилактика.
• Лечение аутоиммунного аГУС (с анти-CFH антителами): ПО в сочетании с иммуносупрессивной терапией (глюкокортикоиды, ритуксимаб, циклофосфамид).
• Поддерживающая терапия: коррекция анемии (трансфузии эритроцитарной массы), артериальной гипертензии, лечение ОПП (включая заместительную почечную терапию). Трансфузии тромбоцитов проводятся только при жизнеугрожающих кровотечениях.
• Трансплантация почки: Рассматривается у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Риск рецидива в трансплантате зависит от типа генетической мутации и требует профилактического применения комплемент-блокирующей терапии у пациентов высокого и среднего риска.

Медицинская реабилитация

Специфические методы реабилитации для аГУС не разработаны. При развитии хронической болезни почек (ХБП) применяются общие принципы реабилитации пациентов с ХБП, направленные на поддержание физической активности, улучшение качества жизни и междисциплинарное ведение.

Профилактика Атипичного гемолитико-уремического синдрома

Первичная профилактика аГУС не разработана. Вторичная профилактика направлена на предотвращение рецидивов путем избегания или своевременного лечения триггерных факторов (инфекции, стресс). Пациенты, перенесшие аГУС, нуждаются в длительном диспансерном наблюдении с контролем анализов крови, мочи и артериального давления. Женщинам, планирующим беременность, необходима прегравидарная подготовка и тщательное наблюдение во время беременности.

Организация медицинской помощи

Пациенты с подозрением на аГУС или с его обострением нуждаются в экстренной госпитализации в стационар, имеющий опыт ведения таких больных и возможности для проведения плазмообмена и комплемент-блокирующей терапии. Плановая госпитализация может потребоваться для инициации или коррекции терапии, проведения диагностических процедур (биопсия почки), плановых инфузий препаратов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Качество медицинской помощи пациентам с аГУС оценивается по следующим основным критериям:

• Своевременная постановка диагноза аГУС с исключением ТТП, STEC-ГУС и вторичных ТМА.
• Проведение исследований для выявления активации комплемента (уровни C3, C4, антитела к CFH).
• Проведение генетического исследования для определения варианта болезни (при доступности и по показаниям).
• Начало плазмотерапии (ПО/СЗП) в качестве терапии первой линии при подозрении на аГУС.
• Своевременное назначение комплемент-блокирующей терапии (экулизумаб/равулизумаб) при подтвержденном аГУС или неэффективности/зависимости от плазмотерапии.
• Проведение вакцинации против менингококковой инфекции перед началом или на фоне антибиотикопрофилактики при терапии ингибиторами комплемента.
• Адекватное ведение пациенток с беременностью-ассоциированным аГУС.