Аденоматозный полипозный синдром клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Аденоматозный полипозный синдром (АПС), часто называемый семейным аденоматозом толстой кишки, представляет собой редкую генетически детерминированную патологию. Клиническая суть заболевания заключается в формировании множественных аденом (от нескольких десятков до тысяч) на слизистой оболочке толстой кишки, как правило, в молодом возрасте.

Ключевой особенностью АПС является его облигатный предраковый характер. Без своевременного радикального хирургического вмешательства злокачественная трансформация полипов в колоректальный рак (КРР) практически неизбежна и достигает 100% к определенному возрасту. Своевременная идентификация пациентов и их родственников является критически важной задачей для предотвращения онкологических исходов.

Этиология и патогенез

В основе развития аденоматозного полипоза лежат герминальные (наследственные) мутации в специфических генах, отвечающих за регуляцию клеточного роста и репарацию ДНК. Выделяют два основных молекулярно-генетических механизма:

1. Мутации в гене APC (Adenomatous Polyposis Coli): Данный ген локализуется на 5-й хромосоме (5q22) и является классическим супрессором опухолевого роста. Он кодирует белок, регулирующий пролиферацию эпителия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Патогенные варианты (делеции, инсерции, нонсенс-мутации) приводят к синтезу дефектного белка, который не способен сдерживать дисплазию, что запускает каскад полипоза. Тип наследования — аутосомно-доминантный (риск передачи потомству 50%, болеют в каждом поколении).
2. Мутации в гене MUTYH: Этот ген, расположенный на 1-й хромосоме, кодирует фермент эксцизионной репарации ДНК. Дефекты в нем нарушают восстановление окислительных повреждений гуанина. Заболевание, известное как MUTYH-ассоциированный полипоз (МАП), наследуется по аутосомно-рецессивному типу (родители могут быть здоровыми носителями, риск для детей в браке гетерозигот — 25%).

Помимо кишечных проявлений, генетические дефекты могут провоцировать рост опухолей в других тканях (десмоиды, остеомы), что обусловлено плейотропным эффектом генов.

Эпидемиология

Аденоматозный полипозный синдром ответственен примерно за 1% всех случаев колоректального рака. В общей структуре генетических синдромов, предрасполагающих к раку кишки, он занимает второе место после синдрома Линча.

• Распространенность классического семейного аденоматоза (мутации APC) в европейской популяции варьирует от 1:6850 до 1:31250.
• Биаллельные мутации в гене MUTYH встречаются с частотой от 1:20000 до 1:60000.

Ежегодно в РФ выявляется более 80 тысяч новых случаев КРР, из которых существенная доля приходится на наследственные формы, требующие особого подхода к скринингу семей.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) заболевание кодируется в рубрике доброкачественных новообразований:

• D12 — Доброкачественное новообразование ободочной кишки, прямой кишки, заднего прохода [ануса] и анального канала.

Включает уточняющие подрубрики по локализации (от D12.0 Слепая кишка до D12.9 Анальный канал), а также код D12.6, под которым часто шифруют аденоматоз и врожденный полипоз ободочной кишки.

Классификация заболевания или состояния

Клиническая классификация базируется на количестве полипов, возрасте манифестации и генетическом статусе. Это определяет объем диагностики и агрессивность лечения.

1. Классическая форма АПС:

   • Характеризуется наличием более 100 полипов (часто тысячи).
   • Малигнизация наступает рано, обычно в возрасте 18–40 лет.
   • Часто ассоциирована с APC-мутациями.
   • Включает синдромальные вариации:
     • Синдром Гарднера: полипоз + остеомы черепа, десмоидные опухоли мягких тканей.
     • Синдром Тюрка (Тюрко): полипоз + опухоли ЦНС (медуллобластомы).

2. Ослабленная (аттенуированная) форма:

   • Количество полипов варьирует от 20 до 100, преимущественная локализация в правых отделах толстой кишки.
   • Более позднее начало (симптомы в 40–45 лет), малигнизация чаще после 50 лет.

3. MUTYH-ассоциированный полипоз (МАП):

   • Вызывается биаллельными мутациями MUTYH.
   • Может протекать как по классическому (сотни полипов), так и по ослабленному типу.
   • Часто встречаются зубчатые аденомы.

4. Доклиническая форма:

   • Диагноз ставится на основании выявленной генетической мутации у родственника пробанда при отсутствии эндоскопических признаков полипоза на момент осмотра.

Клиническая картина заболевания или состояния

Коварство АПС заключается в длительном бессимптомном течении в детском возрасте, так как полипы начинают расти по мере взросления организма.

При классической форме симптоматика манифестирует к 14–16 годам:

• Учащение стула (диарея), примесь слизи и крови.
• Боли в животе.
• Симптомы анемии: слабость, бледность, головокружение.
• Метаболические нарушения, задержка физического развития у детей.

При ослабленной форме и МАП клинические проявления могут отсутствовать до 30–40 лет, и часто диагноз устанавливается уже на стадии развившегося рака.

Внекишечные проявления (синдром Гарднера) могут предшествовать кишечным симптомам: наличие остеом, эпидермальных кист, гипертрофия пигментного эпителия сетчатки или появление плотных опухолей брюшной стенки (десмоидов).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностический алгоритм строится на сочетании анализа родословной, эндоскопической визуализации и молекулярной генетики.

Основные методы:

• Сбор анамнеза и родословной: Выявление родственников с полипозом или ранним КРР.
• Эндоскопия (Колоноскопия): «Золотой стандарт». Позволяет визуализировать и верифицировать количество и тип полипов. Современные рекомендации предлагают использование систем искусственного интеллекта (CADe) для повышения выявляемости образований. Обязательна биопсия для оценки степени дисплазии.
• Молекулярно-генетическое исследование:
  • Секвенирование генов APC и MUTYH в крови.
  • При отрицательном результате секвенирования — поиск крупных перестроек (метод MLPA) в гене APC.
  • Каскадный скрининг кровных родственников при обнаружении патогенного варианта у пробанда.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): Обязательна для всех пациентов, так как высок риск полипоза желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК).
• Лучевая диагностика (КТ/МРТ): Необходима для исключения внекишечных опухолей (десмоидов в брыжейке, образования печени, щитовидной железы) и стадирования онкологического процесса.

Лечение заболевания

Консервативных методов, способных полностью устранить полипоз, на данный момент не существует. Основная стратегия — хирургическая профилактика рака.

Хирургическое лечение:
Выбор объема операции зависит от формы заболевания, возраста и локализации полипов. Предпочтение отдается лапароскопическим технологиям.

• Классическая форма: Стандарт — колпроктэктомия (удаление всей толстой и прямой кишки) с формированием резервуара из тонкой кишки (J-pouch) и анального анастомоза. Это позволяет сохранить естественный путь дефекации. В ряде случаев накладывается превентивная илеостома.
• Ослабленная форма и МАП: Если количество полипов позволяет осуществлять эндоскопический контроль (менее 10-20 крупных), возможно регулярное эндоскопическое удаление. При множественном поражении выполняется колэктомия с илеоректальным анастомозом (удаление ободочной кишки с сохранением прямой), при условии пожизненного наблюдения за культей прямой кишки.

Лечение десмоидных опухолей:
Десмоиды при АПС склонны к агрессивному местному росту и рецидивам после операций. Поэтому первой линией терапии является консервативная схема: высокие дозы антиэстрогенов (тамоксифен/торемифен) в сочетании с НПВС (сульпирид/индометацин). Хирургия применяется только при жизнеугрожающих осложнениях (обструкция органов).

Медикаментозная терапия:
НПВС могут временно сдерживать рост полипов, но не предотвращают рак в долгосрочной перспективе и не заменяют операцию.

Медицинская реабилитация

Специфическая реабилитация направлена на адаптацию пациента после калечащих операций на кишечнике.

1. Ранний этап: Уход за стомой, подбор калоприемников, контроль водно-электролитного баланса.
2. Поздний этап: Перед закрытием стомы и восстановлением непрерывности кишки проводится оценка функции запирательного аппарата (сфинктерометрия).
3. БОС-терапия: При недостаточности анального сфинктера после реконструктивных операций показана терапия биологической обратной связью (biofeedback) и тибиальная нейромодуляция для улучшения функции удержания.

Профилактика Аденоматозного полипозного синдрома

Первичной профилактики возникновения мутаций не существует. Все усилия направлены на вторичную профилактику — предотвращение развития инвазивного рака у носителей мутации.

• Генетический скрининг: Обследование детей в семьях с АПС начиная с подросткового возраста (или с момента постановки диагноза родителю).
• Диспансерное наблюдение:
  • Колоноскопия: регулярный мониторинг оставшихся отделов кишки (прямой кишки или резервуара) ежегодно, так как риск возникновения аденом в них сохраняется.
  • ЭГДС: наблюдение за состоянием желудка и ДПК (оценка по шкале Spigelman) для профилактики рака дуоденального сосочка.
  • УЗИ/КТ: ежегодный скрининг органов брюшной полости для раннего выявления десмоидов.

Химиопрофилактика НПВС может рассматриваться как вспомогательный метод, но не отменяет необходимости инструментального контроля.

Организация медицинской помощи

Маршрутизация пациентов с подозрением на АПС требует взаимодействия врачей первичного звена, гастроэнтерологов, эндоскопистов, генетиков и хирургов-колопроктологов.

1. Амбулаторный этап: Врач-колопроктолог организует обследование (эндоскопия + биопсия) и направляет к генетику.
2. Стационарный этап: Госпитализация в специализированные центры колопроктологии для выполнения высокотехнологичных операций.
3. Показания к госпитализации: Необходимость планового хирургического лечения, сложные диагностические процедуры или развитие осложнений (кровотечение, непроходимость, десмоиды).

Лечение должно проводиться в центрах, обладающих опытом ведения наследственных синдромов и выполнения реконструктивно-пластических операций на тазовом дне.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Для оценки адекватности ведения пациентов с АПС используются следующие ключевые индикаторы:

• Выполнение тотальной колоноскопии с биопсией.
• Проведение ЭГДС для исключения патологии верхних отделов ЖКТ.
• Выполнение визуализации (КТ/МРТ) брюшной полости и малого таза.
• Подтверждение диагноза молекулярно-генетическим методом (тестирование генов APC и/или MUTYH).
• Функциональная оценка запирательного аппарата перед реконструктивными операциями.
• Выполнение радикального хирургического вмешательства (колпроктэктомия или колэктомия) в объеме, соответствующем клинической форме заболевания, предпочтительно с использованием малоинвазивных методик.