Рак коры надпочечника Адренокортикальный рак клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Адренокортикальный рак (АКР), также известный как рак коры надпочечников, представляет собой редкое, но крайне агрессивное злокачественное новообразование, исходящее из коркового слоя надпочечников. Заболевание часто диагностируется на поздних стадиях, что в сочетании с его агрессивным течением обуславливает неблагоприятный прогноз. АКР может быть гормонально-активным, продуцируя избыток кортикостероидов, андрогенов или, реже, других гормонов, либо гормонально-неактивным.

Этиология и патогенез

В основе развития АКР лежит сложный процесс канцерогенеза, инициируемый драйверными мутациями в определенных генах и последующей активацией связанных с ними сигнальных путей. Большинство этих мутаций возникают спорадически в клетках коры надпочечника. Однако, в части случаев АКР развивается на фоне герминативных мутаций, передаваемых по наследству, и является компонентом различных генетических синдромов.

К наиболее значимым наследственным синдромам, ассоциированным с АКР, относятся:

• Синдром Ли-Фраумени: Обусловлен мутациями в гене TP53. Является наиболее частой причиной наследственного АКР, особенно в детском возрасте (до 80% случаев).
• Синдром Линча: Связан с мутациями в генах системы репарации ДНК (например, MSH2, MLH1).
• Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН-1): Вызвана мутациями в гене MEN1.
  Другие, более редкие синдромы, включают семейный аденоматозный полипоз (синдром Гарднера), комплекс Карни и синдром Беквита-Видемана.

Эпидемиология

АКР относится к орфанным заболеваниям. Ежегодная заболеваемость в мире составляет 0,5–2 случая на 1 миллион населения. Отмечается бимодальное возрастное распределение: пики заболеваемости приходятся на детский возраст (3-4 года) и на возраст 50-60 лет у взрослых. Женщины болеют несколько чаще мужчин (соотношение примерно 2,5:1). В Российской Федерации точные эпидемиологические данные отсутствуют из-за отсутствия отдельного регистра по АКР.

МКБ

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), злокачественные новообразования надпочечника кодируются следующим образом:

• C74.0 – Злокачественное новообразование коры надпочечника.
• C74.9 – Злокачественное новообразование надпочечника неуточненной части.
• D44.1 – Новообразование неопределенного или неизвестного характера надпочечника (также может использоваться на этапах диагностики).

Классификация заболевания или состояния

Гистологическая классификация:
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 5-е издание, 2022 г.), адренокортикальный рак имеет код ICD-O 8370/3.

Стадирование:
Стадирование АКР имеет ключевое значение для определения прогноза и тактики лечения.

• У взрослых: Используются классификации TNM (AJCC/UICC, 8-й пересмотр) и ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors). Стадии I-IV определяются на основе размера опухоли (T), вовлечения регионарных лимфоузлов (N) и наличия отдаленных метастазов (M).
  • Стадия I: T1 N0 M0
  • Стадия II: T2 N0 M0
  • Стадия III: T1/T2 N1 M0 или T3/T4 N0/N1 M0
  • Стадия IV: Любая T, любая N, M1
• У детей: Применяются классификация TNM и система Детской онкологической группы (COG), которая учитывает объем и массу опухоли, а также полноту резекции.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления АКР многообразны и зависят от гормональной активности опухоли и ее размеров.

• У взрослых:
  • Гормонально-активные опухоли (50-60%): Наиболее часто вызывают синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм), проявляющийся ожирением, артериальной гипертензией, мышечной слабостью, стриями. Также возможна гиперпродукция андрогенов (вирилизация у женщин), реже – эстрогенов (гинекомастия у мужчин, метроррагии у женщин в постменопаузе) или альдостерона (артериальная гипертензия, гипокалиемия).
  • Неспецифические симптомы (30-35%): Связаны с ростом опухоли и сдавлением окружающих органов – боли в животе или пояснице, ощущение переполнения.
  • Случайное выявление (инциденталома, 10-15%): Опухоль обнаруживается при обследованиях по другим поводам.
• У детей:
  • Гормональная активность выявляется в 90% случаев, чаще всего это вирилизация (преждевременное половое развитие) и/или синдром Иценко-Кушинга.
  • Возможны артериальная гипертензия, судороги.
  • Нередко заболевание манифестирует с пальпируемого образования в брюшной полости и болевого синдрома.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика АКР – комплексный процесс, направленный на выявление опухоли, оценку ее гормональной активности, злокачественного потенциала и распространенности.

1. Жалобы и анамнез: Тщательный сбор жалоб (на слабость, изменение внешности, артериальное давление, боли) и семейного анамнеза (онкологические заболевания у родственников).

2. Физикальное обследование: Оценка внешних признаков гиперкортицизма, вирилизации, пальпация живота.

3. Лабораторные исследования:

• Гормональные тесты (ключевые для всех пациентов с опухолью надпочечника >1 см):
  • Исключение гиперкортицизма: малая дексаметазоновая проба (определение кортизола утром после приема 1 мг #дексаметазона** на ночь), при необходимости – уровень АКТГ.
  • Исключение феохромоцитомы: метанефрины и норметанефрины в плазме или суточной моче.
  • При артериальной гипертензии: альдостерон-рениновое соотношение.
  • При подозрении на гиперпродукцию половых стероидов: ДГЭА-С, 17-ОН-прогестерон, андростендион, тестостерон, эстрадиол.
• У детей: Дополнительно – онкомаркеры для дифференциальной диагностики с нейробластомой (ЛДГ, ферритин, нейронспецифическая энолаза).

4. Инструментальные исследования:

• Компьютерная томография (КТ) ОБП с внутривенным контрастированием: Основной метод оценки размера, структуры, нативной плотности (HU) и характера накопления/вымывания контраста (ключевые признаки злокачественности – высокая нативная плотность >10-15 HU, медленное вымывание контраста).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) ОБП: Альтернатива КТ при противопоказаниях.
• Позитронно-эмиссионная томография с 18F-ФДГ (18ФДГ-ПЭТ/КТ): Для уточнения злокачественного потенциала при неоднозначных данных КТ (SUVmax > 3.5 или выше печени в 1.5 раза указывает на злокачественность) и для стадирования.
• Для стадирования: КТ органов грудной клетки, при подозрении на метастазы – сцинтиграфия костей (у взрослых), КТ/МРТ головного мозга.
• Биопсия опухоли: Не рекомендуется рутинно из-за низкой информативности и риска осложнений. Показана при подозрении на метастаз другой опухоли в надпочечник, лимфому или при неоперабельном процессе для верификации перед системной терапией.

5. Патологоанатомическое исследование:

• Морфологическое исследование удаленной опухоли с оценкой по шкале Weiss (для взрослых) или другим системам (Lin-Weiss-Bisceglia для онкоцитарного варианта, Wieneke/AFIP для детей) для подтверждения АКР.
• Иммуногистохимическое исследование (ИГХ): экспрессия SF-1, ингибина-альфа, мелана-А, кальретинина, синаптофизина. Определение индекса пролиферации Ki-67 (важный прогностический фактор) и митотической активности.

6. Генетическое тестирование: Консультация генетика и молекулярно-генетическое исследование (например, на мутации в TP53, генах системы репарации ДНК) при подозрении на наследственные синдромы, особенно у детей и при отягощенном семейном анамнезе.

Лечение заболевания

Лечение АКР требует мультидисциплинарного подхода в специализированных центрах.

1. Хирургическое лечение:

• Локализованный АКР (I-III стадии ENSAT у взрослых, I-IV стадии COG у детей): Радикальная адреналэктомия (удаление надпочечника с опухолью единым блоком, не нарушая капсулу) – единственный метод, дающий шанс на излечение. Предпочтителен открытый доступ. Лимфаденэктомия выполняется по показаниям. Эндоскопические операции допустимы только при небольших опухолях (<6 см) без признаков инвазии у опытных хирургов.
• Местнораспространенный АКР: Адреналэктомия с резекцией вовлеченных органов и структур, тромбэктомия при опухолевом тромбозе НПВ.
• Рецидивы и олигометастазы: Повторные R0-резекции могут улучшить выживаемость у отдельных пациентов.
• Пациенты с гиперкортицизмом: Нуждаются в периоперационной заместительной терапии глюкокортикоидами.

2. Лекарственное лечение:

• Адъювантная терапия (после R0-резекции):
  • #Митотан:** Назначается взрослым пациентам с высоким риском рецидива (Ki-67 >10% или стадия T3-T4/N1) на срок 2-5 лет. Целевая концентрация в крови 14-20 мкг/мл. Не рекомендуется при низком риске (T1-2N0, Ki-67 ≤10% у взрослых, COG I-II у детей).
  • #Митотан + химиотерапия (например, схемы на основе этопозида, доксорубицина, цисплатина - EDP): Рассматривается у пациентов с очень высоким риском рецидива (Ki-67 ≥20% и стадия T3-T4 у взрослых, COG III-IV у детей).
• Системная терапия метастатического/неоперабельного АКР:
  • Первая линия:
    • #Митотан в монорежиме:** Для пациентов с медленно прогрессирующим заболеванием, низким Ki-67.
    • EDP + #Митотан (этопозид, #доксорубицин, #цисплатин + #митотан): Стандарт для агрессивного течения. При противопоказаниях к #доксорубицину – схемы EP+M или EC+M.
  • Вторая и последующие линии:
    • Иммунотерапия: #Пембролизумаб +/- #митотан** при MSI-H или как опция при MSS.
    • Реиндукция платиносодержащей химиотерапии при чувствительности.
    • #Гемцитабин + #капецитабин + #митотан**.
    • #Темозоломид +/- #митотан**.
  • Во время терапии #митотаном** необходима заместительная терапия глюкокортикоидами (дозы выше стандартных) и мониторинг побочных эффектов.

3. Лучевая терапия:

• Паллиативная лучевая терапия на костные метастазы для обезболивания.
• Адъювантная лучевая терапия после R1-резекции рассматривается индивидуально, если повторная операция невозможна.

4. Антирезорбтивная терапия: При костных метастазах (бисфосфонаты, #деносумаб**).

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия проводятся по общим принципам для онкологических пациентов после хирургических вмешательств и/или химиотерапии. Особое внимание уделяется профилактике и коррекции надпочечниковой недостаточности у пациентов с исходно гормонально-активными опухолями или получающих #митотан**.

Профилактика Рака коры надпочечника (Адренокортикального рака)

Первичная профилактика АКР не разработана.
Вторичная профилактика (предупреждение прогрессирования) заключается в своевременном и адекватном лечении, а также регулярном диспансерном наблюдении.

Диспансерное наблюдение:

• Регулярное обследование: КТ/МРТ/ПЭТ-КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза; определение гормональных маркеров. Частота: первые 2 года – каждые 2-3 месяца, затем 3 года – каждые 3-6 месяцев, далее – каждые 6-12 месяцев.
• При терапии #митотаном** – регулярный контроль его концентрации в крови и мониторинг побочных эффектов.
• Прогноз зависит от стадии, Ki-67, полноты резекции, ответа на лечение.
• АКР и беременность: Лечение АКР во время беременности требует быстрой операции. #Митотан противопоказан. Планирование беременности возможно после отмены #митотана и его элиминации из организма.

Организация медицинской помощи

Пациенты с подозрением на АКР или установленным диагнозом должны наблюдаться и лечиться в специализированных онкологических учреждениях, имеющих опыт ведения таких больных и мультидисциплинарную команду (хирурги, онкологи, эндокринологи, радиологи, патоморфологи). Диагностика и определение тактики лечения осуществляются в соответствии с действующими порядками оказания онкологической помощи. В сложных случаях рекомендуется консультация в федеральных референс-центрах.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Качество медицинской помощи при АКР оценивается по ряду критериев, включая:

• Полнота первичной диагностики (КТ с контрастированием, гормональные исследования, 18ФДГ-ПЭТ/КТ по показаниям).
• Адекватное стадирование по TNM и ENSAT/COG.
• Выполнение радикального хирургического вмешательства (R0-резекция) при операбельных стадиях.
• Качественное патологоанатомическое исследование с определением Ki-67.
• Назначение адъювантной терапии (#митотан**, химиотерапия) в соответствии с показаниями (группа риска).
• Проведение системной терапии при распространенном АКР согласно актуальным рекомендациям.
• Мониторинг концентрации #митотана** и его побочных эффектов.
• Адекватная заместительная терапия надпочечниковой недостаточности.
• Регулярное диспансерное наблюдение и оценка ответа на лечение.
• Своевременная коррекция тактики ведения при прогрессировании заболевания.