Периодический синдром ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли клинические рекомендации

Введение

Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), также известный как периодический лихорадочный синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли, представляет собой редкое наследственное аутовоспалительное заболевание. В основе патогенеза лежит мутация гена TNFRSF1A, кодирующего рецептор I типа фактора некроза опухоли (ФНО). TRAPS характеризуется рецидивирующими эпизодами лихорадки, сопровождающимися разнообразными клиническими проявлениями, включая кожные высыпания, боли в животе и груди, поражение глаз и другие системные симптомы. Это заболевание относится к группе наследственных периодических лихорадочных синдромов и требует своевременной диагностики и адекватного лечения для предотвращения осложнений, таких как амилоидоз.

Этиология и патогенез

TRAPS обусловлен мутациями в гене TNFRSF1A, наследуемыми по аутосомно-доминантному типу. Ген TNFRSF1A расположен на коротком плече 12-й хромосомы и кодирует рецептор 1 типа ФНО (TNFR1). Большинство патогенных мутаций приводят к замене цистеина в доменах внеклеточной части рецептора TNFR1, что нарушает дисульфидные связи и функцию рецептора. Мутировавшие рецепторы теряют способность к слущиванию с клеточной поверхности и нарушают нормальную регуляцию воспалительного ответа. Скопления неправильно свернутых мутантных рецепторов ФНО внутри клетки активируют сигнальные пути, в частности NF-κB, что приводит к избыточной продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ФНО. Хотя точные механизмы молекулярной взаимосвязи между TRAPS и ИЛ-1 остаются до конца не выясненными, ИЛ-1 вероятно играет ключевую роль в патогенезе TRAPS как медиатор воспаления, следующий за ФНО. Разнообразие мутаций в гене TNFRSF1A объясняет клиническую гетерогенность TRAPS и различия в тяжести течения заболевания.

Эпидемиология

TRAPS относится к редким, или орфанным, заболеваниям. Точная распространенность TRAPS неизвестна, но по оценкам, она составляет приблизительно 1 случай на 1 000 000 населения. В популяциях североевропейского происхождения распространенность может быть выше – около 1 на 100 000. Заболевание встречается в различных этнических группах. По данным международного регистра Eurofever/Eurotraps, к 2013 году было зарегистрировано 158 пациентов с TRAPS. Реальная распространенность TRAPS может быть недооценена из-за трудностей диагностики и недостаточной осведомленности врачей о данном заболевании.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) TRAPS классифицируется в Классе III «Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм» под кодом D89.8 «Другие нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках». Этот код отражает природу TRAPS как иммунологически опосредованного заболевания, не относящегося к другим, более распространенным рубрикам МКБ-10.

Классификация заболевания или состояния

TRAPS классифицируется как моногенное аутовоспалительное заболевание, входящее в группу «Периодические эпизоды воспаления». В клинической практике используются классификационные критерии Eurofever/PRINTO, которые включают как генетические, так и клинические параметры. При наличии молекулярно-генетического подтверждения мутации TNFRSF1A диагноз TRAPS устанавливается при наличии хотя бы одного из следующих критериев: продолжительность приступов ≥ 7 дней, миалгия, мигрирующая сыпь, периорбитальный отек, или наличие заболевания у родственников. В отсутствие генетического подтверждения для постановки диагноза требуется наличие как минимум двух из этих клинических критериев. Клинические критерии Eurofever/PRINTO также могут быть использованы для оценки вероятности TRAPS на основе балльной системы, где сумма баллов ≥ 5 указывает на высокую вероятность заболевания.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления TRAPS характеризуются периодическими атаками воспаления. Дебют заболевания часто происходит в детском возрасте, в среднем около 4 лет, но может начаться и у взрослых. Типичные симптомы включают длительную лихорадку (от 7 до 21 дня), часто сопровождающуюся ознобом. Кожные проявления включают мигрирующую эритематозную сыпь, часто болезненную, иногда кольцевидную или уртикарную. Характерны интенсивные миалгии и артралгии, серозит, проявляющийся болями в животе (перитонит) и груди (плеврит). Поражение глаз может включать конъюнктивит, периорбитальный отек (патогномоничный признак) и увеит. Атаки могут быть спровоцированы стрессом, инфекциями, травмами, но часто триггер остается неясным. У некоторых пациентов симптомы и острофазовые маркеры могут сохраняться и между приступами. Хроническое воспаление при TRAPS может привести к развитию вторичного амилоидоза, поражающего почки, печень и другие органы, что является серьезным осложнением и может привести к почечной недостаточности. Также у пациентов с TRAPS повышен риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика TRAPS основывается на сочетании клинических данных, анамнеза, лабораторных исследований и молекулярно-генетического тестирования. При подозрении на TRAPS необходимо тщательно собрать анамнез, обращая внимание на периодичность лихорадок, сопутствующие симптомы и семейный анамнез. Физикальное обследование должно включать оценку кожных высыпаний, отеков, признаков серозита и артрита. Лабораторные исследования включают общий анализ крови (для оценки воспалительных маркеров, цитопении), биохимический анализ крови (для оценки функции печени, почек, уровня острофазовых белков, ферритина, липидов), коагулограмму (для оценки системы гемостаза). Определение уровня С-реактивного белка (СРБ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) помогает оценить активность воспаления. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации в гене TNFRSF1A является ключевым для подтверждения диагноза. Дифференциальная диагностика проводится с другими периодическими лихорадочными синдромами, ревматическими заболеваниями, инфекциями и онкологическими заболеваниями. Инструментальные методы диагностики, такие как УЗИ внутренних органов, ЭхоКГ, рентгенография суставов, КТ и МРТ, могут быть использованы для оценки органных поражений и исключения других заболеваний. Биопсия почки может быть необходима для диагностики амилоидоза.

Лечение заболевания

Лечение TRAPS направлено на купирование острых атак и предотвращение долгосрочных осложнений, в частности амилоидоза. В остром периоде могут применяться нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для симптоматического облегчения лихорадки и боли, однако они не влияют на течение заболевания. Глюкокортикостероиды (ГКС) эффективны для купирования острых атак, но их длительное применение связано с побочными эффектами и не предотвращает амилоидоз. Основным патогенетическим лечением TRAPS являются ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1), в частности канакинумаб. Канакинумаб показан пациентам с частыми и тяжелыми атаками TRAPS и способствует достижению ремиссии и предотвращению амилоидоза. Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), такие как этанерцепт, могут быть эффективны у некоторых пациентов, особенно с менее тяжелыми формами заболевания. Колхицин может быть полезен при легком течении TRAPS. Лечение TRAPS часто требует индивидуального подхода и подбора терапии под контролем ревматолога. При развитии гемофагоцитарного синдрома (ГФС), являющегося тяжелым осложнением TRAPS, требуется интенсивная иммуносупрессивная терапия, включающая высокие дозы ГКС, циклоспорин, иммуноглобулин и, в некоторых случаях, ритуксимаб.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в улучшении функционального состояния пациентов с TRAPS, особенно при наличии хронического артрита и других органных поражений. Программы реабилитации могут включать лечебную физкультуру (ЛФК), физиотерапию, массаж, эрготерапию и психологическую поддержку. Целью реабилитации является восстановление объема движений в суставах, силы мышц, снижение болевого синдрома, улучшение качества жизни и социальной адаптации пациентов. Индивидуальные программы реабилитации разрабатываются с учетом клинических проявлений и функциональных нарушений каждого пациента. Санаторно-курортное лечение может быть рекомендовано в период ремиссии для укрепления общего состояния и улучшения качества жизни.

Профилактика Периодического синдрома ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли

Первичная профилактика TRAPS сводится к медико-генетическому консультированию семей, имеющих больных TRAPS, для оценки риска рождения ребенка с данным заболеванием. Профилактика обострений и осложнений TRAPS включает регулярное диспансерное наблюдение, своевременное лечение инфекционных заболеваний, избегание провоцирующих факторов (стресс, переохлаждения). Важным аспектом профилактики является контроль за активностью заболевания и своевременная коррекция терапии для предотвращения амилоидоза и других осложнений. Вакцинация у пациентов с TRAPS должна проводиться с осторожностью, в период ремиссии и по индивидуальному графику, с исключением живых вакцин.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с TRAPS оказывается врачами-ревматологами. Диагностика и лечение TRAPS, особенно на начальном этапе и при обострениях, часто требуют госпитализации в ревматологическое отделение стационара. Диспансерное наблюдение и поддерживающая терапия могут проводиться амбулаторно. Важным аспектом организации медицинской помощи является маршрутизация пациентов в специализированные центры, имеющие опыт диагностики и лечения редких аутовоспалительных заболеваний, а также обеспечение пациентов современными патогенетическими препаратами, включая генно-инженерные биологические препараты. Для детей с TRAPS предусмотрена возможность получения статуса «ребенок-инвалид» с предоставлением социальных льгот и услуг.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при TRAPS включают различные аспекты оказания медицинской помощи, начиная от первичной диагностики и заканчивая диспансерным наблюдением и реабилитацией. Критерии качества охватывают выполнение диагностических исследований (лабораторных, инструментальных, генетических), своевременность назначения патогенетической терапии, мониторинг эффективности и безопасности лечения, а также организационные аспекты, такие как соблюдение порядка госпитализации, диспансерного наблюдения и реабилитации. Оценка качества медицинской помощи проводится на основе утвержденных клинических рекомендаций и протоколов ведения пациентов с TRAPS. Система критериев оценки качества медицинской помощи направлена на обеспечение стандартизированного и высококачественного подхода к ведению пациентов с TRAPS на всех этапах оказания медицинской помощи.