Острые лимфобластные лейкозы клинические рекомендации

Введение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это гетерогенная группа злокачественных заболеваний кроветворной системы, характеризующаяся клональной пролиферацией аномальных лимфобластов. В основе патологии лежит мутация клеток-предшественников лимфоидной линии, приводящая к нарушению нормального кроветворения, вытеснению здоровых клеток костного мозга и потенциальному распространению лейкемических клеток в различные органы и системы. ОЛЛ может манифестировать как с поражением костного мозга, так и с первичным экстрамедуллярным поражением, например, в лимфатических узлах, тимусе или других органах.

Этиология и патогенез

Этиология ОЛЛ до конца не установлена, однако в основе патогенеза лежит клоновая теория. Согласно этой теории, ОЛЛ развивается из одной мутировавшей клетки-предшественницы, которая останавливается в своем развитии на ранней стадии дифференцировки. Неконтролируемая пролиферация этих аномальных клеток приводит к инфильтрации костного мозга и других органов, угнетению нормального кроветворения и развитию клинических проявлений заболевания. Генетические аномалии, такие как транслокации и мутации, играют ключевую роль в патогенезе ОЛЛ, влияя на пролиферацию, дифференцировку и выживаемость лейкемических клеток.

Эпидемиология

Острый лимфобластный лейкоз является самым распространенным онкологическим заболеванием кроветворной системы у детей, составляя около 30% всех злокачественных новообразований детского возраста и 75% среди острых лейкозов у детей до 15 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-4 года, с последующим снижением частоты и вторым, менее выраженным подъемом в возрасте 50-60 лет. Взрослые также подвержены ОЛЛ, и заболеваемость у пожилых пациентов неуклонно растет. Филадельфийская хромосома, характерная генетическая аномалия, чаще встречается у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ, ее частота увеличивается с возрастом.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) лимфоидный лейкоз (С91) кодируется следующим образом:

• C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
• C91.5 T-клеточный лейкоз взрослых
• C91.7 Другой уточненный лимфоидный лейкоз
• C91.9 Лимфоидный лейкоз неуточненный
• C83.5 Лимфобластная (диффузная) лимфома

Классификация заболевания

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ОЛЛ классифицируется как опухоль из клеток-предшественников лимфоцитов, выделяя:

• В-лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток-предшественников В-лимфоцитов:
  • В-лимфобластный лейкоз/лимфома, БДУ (без дополнительного уточнения)
  • В-лимфобластный лейкоз/лимфома с рекуррентными генетическими аномалиями, включая Ph-позитивный ОЛЛ, ОЛЛ с транслокациями гена KMT2A (MLL), ETV6::RUNX1, гипердиплоидией, гиподиплоидией и другими генетическими нарушениями.
• Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток-предшественников Т-лимфоцитов:
  • Лимфобластный лейкоз из ранних Т-клеточных предшественников
  • NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома

Классификация учитывает морфологические, иммунофенотипические и генетические характеристики опухолевых клеток, что имеет важное значение для определения прогноза и выбора терапии.

Клиническая картина

Клиническая картина ОЛЛ характеризуется неспецифичностью симптомов, обусловленных нарушением функций костного мозга и инфильтрацией органов. Пациенты могут предъявлять жалобы на общую слабость, утомляемость, лихорадку неинфекционного генеза, боли в костях и суставах, геморрагический синдром (кровоточивость десен, петехии, синяки). Возможны инфекционные осложнения, особенно при выраженной нейтропении. При поражении центральной нервной системы (ЦНС) могут наблюдаться головные боли, тошнота, рвота, менингеальные симптомы. Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) часто манифестируют лимфаденопатией, увеличением средостения, и экстранодальными поражениями. В отличие от ОЛЛ, при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности уровень гемоглобина и количество тромбоцитов, могут быть ближе к нормальным значениям.

Диагностика заболевания

Диагностика ОЛЛ включает комплексное обследование, направленное на верификацию диагноза, определение варианта и прогностических факторов заболевания. Ключевыми методами являются:

• Клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой и тромбоцитами: позволяет оценить степень цитопении и наличие бластных клеток в периферической крови.
• Миелограмма (цитологическое исследование костного мозга): является "золотым стандартом" диагностики ОЛЛ, позволяя определить процент бластных клеток, клеточность костного мозга и установить диагноз острого лейкоза.
• Цитохимическое исследование: помогает дифференцировать лимфобласты от миелобластов.
• Иммунофенотипирование: необходимо для определения иммунологического варианта ОЛЛ (В-клеточный или Т-клеточный) и экспрессии различных клеточных маркеров, что важно для классификации и выбора терапии.
• Цитогенетическое и FISH-исследование: выявляют хромосомные аберрации, такие как филадельфийская хромосома, транслокации гена KMT2A, и другие генетические нарушения, имеющие прогностическое значение.
• Молекулярно-генетические исследования: позволяют выявить специфические молекулярные маркеры, такие как BCR::ABL1 транскрипт, мутации генов, перестройки генов, которые используются для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) и определения риска.
• Спинномозговая пункция с цитологическим исследованием ликвора: необходима для исключения или подтверждения нейролейкемии.
• Инструментальные методы (КТ, МРТ, УЗИ): используются для оценки распространенности заболевания, выявления органных поражений, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и исключения сопутствующей патологии.

Лечение заболевания

Лечение ОЛЛ представляет собой многоэтапный процесс, включающий:

• Индукцию ремиссии: цель – достижение полной ремиссии путем интенсивной химиотерапии. Протоколы индукции обычно включают комбинацию винкристина, преднизолона, антрациклинов и аспарагиназы.
• Консолидацию ремиссии: направлена на уничтожение минимальной остаточной болезни и закрепление достигнутой ремиссии. Может включать высокодозную химиотерапию, курсы интенсификации и/или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• Поддерживающую терапию: длительный этап лечения, направленный на предотвращение рецидива заболевания. Обычно включает меркаптопурин, метотрексат и пульс-терапию винкристином и преднизолоном.
• Профилактику нейролейкемии: предусматривает интратекальное введение химиопрепаратов для предотвращения поражения ЦНС.

Выбор протокола лечения зависит от варианта ОЛЛ (Ph-позитивный, Ph-негативный, В-клеточный, Т-клеточный), возраста пациента, группы риска и наличия сопутствующих заболеваний. Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) является стандартом лечения Ph-позитивного ОЛЛ. Иммунотерапия (блинатумомаб, инотузумаб озогамицин) применяется при рецидивах и в терапии минимальной остаточной болезни. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллогенная или аутологичная) может быть показана пациентам высокого риска и при рецидивах заболевания.

Медицинская реабилитация

Специфической реабилитации при ОЛЛ не существует. Медицинская реабилитация направлена на восстановление функций органов и систем, нарушенных в результате заболевания и лечения. Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям, в зависимости от возникших осложнений, и могут включать лечебную физкультуру, физиотерапию, психологическую поддержку.

Профилактика Острых лимфобластных лейкозов

Первичной профилактики ОЛЛ не существует. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление рецидивов заболевания и включает регулярное диспансерное наблюдение с контрольными анализами крови и костного мозга.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ОЛЛ оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и клиническими рекомендациями. Диагностика и лечение ОЛЛ проводятся в специализированных гематологических отделениях и центрах, имеющих лицензию и квалифицированный персонал. Организация медицинской помощи предусматривает оказание первичной, специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в амбулаторных и стационарных условиях. При необходимости привлекаются врачи-специалисты других профилей, проводятся консилиумы.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

1. Выполнение развернутого общего анализа крови для верификации диагноза.
2. Проведение цитологического исследования костного мозга для верификации диагноза и определения прогноза.
3. Цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга.
4. Цитогенетическое и FISH-исследование клеток костного мозга для верификации диагноза и определения группы риска.
5. Иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц для верификации диагноза.
6. Выполнение КТ/МРТ головного мозга, органов грудной и брюшной полостей для выявления очагов поражения.
7. Проведение спинномозговой пункции для исключения нейролейкемии.
8. Проведение профилактических спинномозговых пункций с интратекальным введением химиопрепаратов.
9. Проведение химиотерапии Ph-негативного ОЛЛ согласно принципам интенсивной терапии.
10. Соблюдение временного регламента протоколов лечения.
11. Проведение поддерживающей терапии Ph-негативного ОЛЛ (кроме зрелого В-ОЛЛ).
12. Определение HLA-антигенов для пациентов высокого риска и при рецидиве, а также для их сиблингов.
13. Контрольное исследование костного мозга на этапах индукции и консолидации.
14. Контрольное исследование костного мозга на фоне поддерживающей терапии и после ее завершения.
15. Назначение терапии 2-й линии при позднем рецидиве ОЛЛ/ЛБЛ.