Нодальные Т клеточные лимфомы клинические рекомендации

Введение

Нодальные Т-клеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу редких злокачественных новообразований лимфоидной ткани, относящихся к периферическим Т-клеточным лимфомам (ПТКЛ). Эти агрессивные лимфомы развиваются из зрелых (посттимических) Т-лимфоцитов и характеризуются значительным разнообразием патоморфологических и биологических особенностей. В клинической практике нодальные ПТКЛ, за редким исключением, отличаются неблагоприятным прогнозом, что подчеркивает важность своевременной диагностики и разработки эффективных стратегий лечения. Данный обзор предназначен для медицинских специалистов и содержит актуальную информацию о нодальных Т-клеточных лимфомах, включая их определение, этиологию, патогенез, эпидемиологию, классификацию, клиническую картину, диагностику, лечение, реабилитацию и профилактику.

Этиология и патогенез

Этиология нодальных периферических Т-клеточных лимфом до конца не установлена. Тем не менее, ряд исследований указывает на связь некоторых подтипов с вирусными инфекциями, в частности с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом типа I (HTLV-1). Также выявлена повышенная частота развития лимфом у лиц с различными формами иммунодефицита, что подчеркивает роль иммунной системы в патогенезе этих заболеваний.

Патогенез Т-клеточных лимфом является многофакторным и зависит от конкретного нозологического варианта. Он включает в себя сложные механизмы, такие как нарушение иммунного ответа, ингибирование апоптоза (программированной клеточной гибели) и изменения в сигнальных путях клеток. Генетические аномалии и особенности микроокружения опухоли также играют значительную роль в развитии и прогрессировании ПТКЛ. Нарушения в регуляции иммунного ответа, в частности дисфункция Т-регуляторных клеток и изменение цитокинового профиля, способствуют уклонению опухолевых клеток от иммунного надзора.

Эпидемиология

Периферические Т-клеточные лимфомы составляют относительно небольшую долю среди всех неходжкинских лимфом, приблизительно 10%. В этой группе лимфом наиболее распространенными подтипами являются: периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная (ПТКЛ-н), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ) и анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), включая как ALK-позитивный, так и ALK-негативный варианты. В детском возрасте преобладают ALK-позитивная АККЛ и ПТКЛ-н, хотя нодальные Т-клеточные лимфомы в целом редко встречаются у детей.

МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), нодальные Т-клеточные лимфомы кодируются следующим образом:

• C84.5 - Другие и неуточненные зрелые T/NK-клеточные лимфомы
• C84.6 - Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-положительная
• C84.7 - Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-отрицательная
• C84.9 - Зрелая T/NK-клеточная лимфома, неуточненная
• C86.0 - Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
• C86.1 - Печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома
• C86.5 - Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Классификация заболевания

Согласно пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года, нодальные ПТКЛ включают следующие основные нозологические варианты:

• Нодальная Т-клеточная лимфома из фолликулярных хелперов (TFH-лимфома):
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ)
  • Фолликулярная Т-клеточная лимфома
  • Неспецифицированная нодальная Т-клеточная лимфома с TFH-фенотипом
• Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ):
  • ALK-позитивная АККЛ
  • ALK-негативная АККЛ
  • Имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома

Стадирование нодальных ПТКЛ проводится по классификации Ann Arbor, а для оценки прогноза заболевания используются различные прогностические модели, такие как Международный прогностический индекс (IPI), скорректированный по возрасту IPI (aaIPI), прогностический индекс для ПТКЛ-н (PIT), и модифицированный PIT (mPIT).

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина нодальных ПТКЛ отличается значительной гетерогенностью, что обусловлено разнообразием подтипов и локализации поражения. Общие симптомы могут включать слабость, ночную потливость, лихорадку и необъяснимую потерю веса (В-симптомы). Для отдельных нозологических форм характерны специфические клинические признаки.

• ПТКЛ-н: Часто проявляется увеличением лимфатических узлов различной локализации, возможны вторичное поражение костного мозга, селезенки и экстранодальные поражения (кожа, ЖКТ, ЦНС, легкие). Часто сопровождается В-симптомами.
• АИТЛ: Характеризуется агрессивным течением, быстрым развитием симптомов, выраженной общей симптоматикой, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, поражением костного мозга, поликлональной гипергаммаглобулинемией, а также возможным вовлечением серозных оболочек (плеврит, асцит, артриты).
• АККЛ ALK-позитивная: Поражает как лимфатические узлы, так и экстранодальные области (кожа, кости, мягкие ткани, легкие, печень). Поражение кишечника и ЦНС встречается реже. Часто дебютирует на поздних стадиях с периферической/абдоминальной лимфаденопатией и вовлечением экстранодальных очагов и костного мозга.
• АККЛ ALK-негативная: Также может поражать лимфатические узлы и экстранодальные ткани, но экстранодальное поражение менее частое, чем при ALK-позитивном варианте. Часто манифестирует на поздних стадиях с лимфаденопатией и общими симптомами.
• Имплант-ассоциированная АККЛ: Опухолевые клетки локализуются в сероме вокруг импланта или инфильтрируют фиброзную капсулу. Возможно вовлечение локорегионарных лимфоузлов.

Диагностика заболевания

Диагностика нодальных Т-клеточных лимфом основывается на комплексном подходе, включающем клиническое обследование, лабораторные и инструментальные методы исследования. Ключевым этапом является патоморфологическое исследование биопсийного материала с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов.

Основные методы диагностики:

• Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка общего состояния пациента, выявление жалоб на увеличение лимфоузлов, В-симптомы, кожный зуд. Пальпация лимфатических узлов, печени, селезенки, оценка состояния кожных покровов и слизистых.
• Лабораторные исследования:
  • Общий и биохимический анализ крови (включая ЛДГ, бета-2-микроглобулин).
  • Коагулограмма.
  • Определение группы крови и резус-фактора.
  • Анализы на вирусные гепатиты B и C, ВИЧ.
  • Иммуноглобулины G, A, M (особенно у детей и при инфекциях).
  • Молекулярно-биологическое исследование крови на ВЭБ (для экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы).
  • Молекулярно-биологическое исследование на мутацию G17V гена RHOA (для АИТЛ).
  • Молекулярно-генетическое исследование биоптата опухоли на клональную реаранжировку генов Т-клеточного рецептора.
  • Определение экспрессии мNPM-ALK в крови или костном мозге (для АККЛ ALK+ у детей).
• Инструментальные исследования:
  • КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием (для стадирования и оценки распространенности).
  • ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ (для более точного стадирования и оценки ответа на лечение).
  • Рентгенография грудной клетки и УЗИ лимфатических узлов и внутренних органов (при противопоказаниях к КТ).
  • ЭКГ, ЭхоКГ, ЭГДС, УЗДГ сосудов нижних конечностей (для оценки сопутствующей патологии).
• Биопсия лимфатического узла или другого очага поражения: Эксцизионная или толстоигольная биопсия для патоморфологической верификации диагноза с обязательным ИГХ исследованием.
• Исследование костного мозга (аспират и трепанобиопсия): Для оценки поражения костного мозга при первичном диагнозе, рецидиве и для стадирования.
• Иммунофенотипирование периферической крови: При лимфоцитозе для дифференциальной диагностики с реактивным лимфоцитозом.

Лечение заболевания

Лечение нодальных Т-клеточных лимфом представляет собой сложную задачу ввиду гетерогенности заболеваний и их агрессивного течения. Выбор тактики лечения зависит от подтипа лимфомы, стадии заболевания, возраста и общего состояния пациента, а также прогностических факторов.

Основные подходы к лечению:

• Первая линия терапии:
  • Химиотерапия: Режимы на основе антрациклинов (CHOP, CHOEP, A-CHP), а также режимы с включением брентуксимаба ведотина (BV-CHEP, BV-CHP). Для NK/T-клеточных лимфом применяются режимы с аспарагиназой (SMILE, DDGP, P-GEMOX, AspMetDex).
  • Лучевая терапия: Используется для локализованных стадий после химиотерапии для консолидации ремиссии, а также в составе комбинированного лечения NK/T-клеточных лимфом.
  • Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК): Рассматривается для пациентов в возрасте до 60 лет, достигших ремиссии после индукционной терапии.
  • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): Рекомендована для гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и может рассматриваться в отдельных случаях рецидивов.
  • Таргетная терапия: Ингибиторы ALK (кризотиниб) для ALK-позитивной АККЛ, брентуксимаб ведотин для CD30-позитивных лимфом.
  • Иммуномодулирующая терапия: Поддерживающая терапия леналидомидом или метотрексатом для TFH-лимфом после индукционной химиотерапии.
• Лечение рецидивов и рефрактерных форм:
  • Брентуксимаб ведотин: Эффективен при рецидивах CD30-позитивных ПТКЛ.
  • Химиотерапия второй линии: Режимы ESHAP, DHAP, GDP, ICE, а также режимы на основе аспарагиназы для NK/T-клеточных лимфом.
  • Таргетная терапия: Кризотиниб для ALK-позитивной АККЛ, леналидомид для TFH-лимфом.
  • Иммунотерапия: Ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) для рецидивов NK/T-клеточных лимфом.
  • Ауто-ТГСК и алло-ТГСК: Рассматриваются для пациентов с рецидивами, подходящих для трансплантации.

Сопроводительная терапия играет важную роль в лечении нодальных ПТКЛ и включает профилактику гиперурикемии, язвенной болезни желудка, тошноты и рвоты, фебрильной нейтропении, пневмоцистной пневмонии, тромбоэмболических осложнений, а также нутритивную поддержку.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация пациентов с нодальными ПТКЛ является комплексной и направлена на восстановление физического и психологического благополучия после лечения. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально и могут включать физическую терапию, психологическую поддержку, социальную адаптацию и коррекцию осложнений лечения.

Профилактика Нодальных Т клеточных лимфом

В настоящее время специфических методов профилактики нодальных Т-клеточных лимфом не существует в связи с неясностью этиологических факторов.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с нодальными ПТКЛ осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология" и "онкология". Медицинская помощь включает первичную, специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь, и медицинскую реабилитацию. Лечение проводится в специализированных гематологических и онкологических центрах с привлечением мультидисциплинарной команды специалистов. Показания к госпитализации определяются лечащим врачом или консилиумом.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с нодальными ПТКЛ включают своевременность и полноту диагностических исследований (общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, КТ, ПЭТ/КТ, биопсия, исследование костного мозга), адекватность выбора терапии в соответствии с клиническими рекомендациями, мониторинг эффективности лечения и побочных эффектов, а также проведение сопроводительной терапии и реабилитационных мероприятий.