Неонатальный холестаз клинические рекомендации

Введение

Неонатальный холестаз представляет собой патологическое состояние, развивающееся в первые месяцы жизни ребенка, характеризующееся снижением или полным прекращением тока желчи. Клинически и биохимически это проявляется накоплением компонентов желчи (в первую очередь, прямого билирубина и желчных кислот) в сыворотке крови и их дефицитом в просвете кишечника.

Для практикующего врача крайне важно дифференцировать это состояние от физиологической гипербилирубинемии новорожденных. Любое повышение уровня прямого (конъюгированного) билирубина у младенца требует немедленного диагностического поиска, так как за этим синдромом могут скрываться жизнеугрожающие заболевания, такие как билиарная атрезия, требующая срочного хирургического вмешательства, или тяжелые метаболические нарушения. Своевременная диагностика является ключевым фактором, определяющим прогноз выживаемости и качества жизни маленьких пациентов.

Этиология и патогенез

В основе развития холестаза у новорожденных лежит сочетание морфофункциональной незрелости гепатобилиарной системы и воздействия патологических факторов. Печень младенца имеет особенности: повышенный синтез «атипичных» желчных кислот, сниженную активность транспортных белков и высокую проницаемость межклеточных соединений. Это создает предпосылки к застою желчи даже при незначительных неблагоприятных воздействиях.

Этиологические факторы принято делить на две большие группы:

1. Внепеченочные причины:
   • Пороки развития желчевыводящих путей (билиарная атрезия, кисты холедоха).
   • Обструкция желчных путей (камни, «желчные пробки», сдавление извне).
2. Внутрипеченочные причины:
   • Инфекционные поражения: Внутриутробные инфекции (цитомегаловирус, токсоплазмоз, краснуха, сифилис, герпес), вирусные гепатиты B и C, сепсис.
   • Генетические и наследственные синдромы: Синдром Алажилля (артериопеченочная дисплазия), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ различных типов), муковисцидоз, дефицит альфа-1-антитрипсина.
   • Метаболические нарушения: Галактоземия, тирозинемия, нарушения синтеза желчных кислот, митохондриальные заболевания.
   • Ятрогенные и токсические факторы: Длительное полное парентеральное питание, применение гепатотоксичных препаратов, гипоксия и ишемия печени на фоне тяжелой перинатальной патологии.

Патогенез сводится к повреждению гепатоцитов или эпителия желчных протоков, нарушению работы мембранных переносчиков, что блокирует экскрецию желчи. Токсичные желчные кислоты накапливаются в печени, вызывая воспаление, фиброз и, в конечном итоге, цирроз.

Эпидемиология

Распространенность синдрома холестаза варьирует в зависимости от этиологии, но суммарная частота оценивается примерно как 1 случай на 2500 новорожденных.

• Билиарная атрезия встречается с частотой 1:2500–1:18000 и является ведущей причиной трансплантации печени у детей.
• Синдром Алажилля диагностируется у 1 из 30 000–50 000 живорожденных.
• Генетические дефекты синтеза желчных кислот и ПСВХ относятся к орфанным (редким) заболеваниям.

МКБ

В Международной классификации болезней (МКБ-10) неонатальный холестаз кодируется в рубриках, отражающих желтухи, связанные с поражением печени или обструкцией:

• P58.2 — Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией.
• P58.4 — Неонатальная желтуха, обусловленная лекарственными средствами или токсинами.
• P59.1 — Синдром сгущения желчи.
• P59.2 — Неонатальная желтуха вследствие других и неуточненных повреждений клеток печени.

После верификации диагноза код изменяется на соответствующий основной нозологии (например, Q44.2 для атрезии желчных протоков).

Классификация заболевания или состояния

На сегодняшний день единой общепринятой классификации неонатального холестаза не существует. В клинической практике целесообразно разделение по уровню поражения:

1. Внепеченочный холестаз: Связан с механическим препятствием оттоку желчи в магистральных протоках (атрезии, стенозы, кисты).
2. Внутрипеченочный холестаз: Обусловлен поражением гепатоцитов и внутрипеченочных желчных ходов (инфекции, метаболические болезни, генетические синдромы, дефекты транспортных белков).

Также выделяют транзиторные формы (связанные с гипоксией, инфекцией, незрелостью) и персистирующие (хронические) формы, требующие длительной терапии или хирургии.

Клиническая картина заболевания или состояния

Ключевым симптомом является желтуха, которая сохраняется дольше двух недель жизни или появляется после «светлого промежутка». В отличие от физиологической желтухи, кожные покровы могут приобретать зеленоватый или оливковый оттенок.

Основные клинические маркеры:

• Ахолия стула: Частичное или полное обесцвечивание кала. Это критически важный признак билиарной атрезии. Стул может быть серовато-белым или бледно-желтым.
• Темная моча: Приобретает цвет «темного пива» и оставляет желтые следы на пеленке, что связано с выведением конъюгированного билирубина почками.
• Гепатомегалия: Увеличение печени, изменение ее консистенции (становится плотной при формировании фиброза).
• Спленомегалия: Увеличение селезенки, часто свидетельствующее о развитии портальной гипертензии.
• Кожный зуд: Характерен для ПСВХ и синдрома Алажилля, обычно проявляется к 3–6 месяцам.
• Задержка физического развития: Дефицит массы тела вследствие мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов.
• Геморрагический синдром: Кровоточивость вследствие дефицита витамина К.

Специфические фенотипические признаки могут указывать на конкретные синдромы (например, характерное лицо, пороки сердца и «бабочковидные» позвонки при синдроме Алажилля).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностический поиск должен быть быстрым и агрессивным («холестаз — это неотложное состояние»).

Лабораторная диагностика:

• Биохимический анализ крови: повышение прямого билирубина (>17 мкмоль/л или >20% от общего), активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), холестерина и желчных кислот. Важно: низкий уровень ГГТ при высоком холестазе характерен для некоторых типов ПСВХ и нарушений синтеза желчных кислот.
• Коагулограмма: оценка синтетической функции печени и дефицита витамина К (МНО, ПТИ, фибриноген).
• Специфические маркеры: альфа-1-антитрипсин, потовая проба (на муковисцидоз), тандемная масс-спектрометрия (наследственные болезни обмена).
• Инфекционный скрининг: ПЦР и ИФА на TORCH-инфекции и гепатиты.
• Молекулярно-генетическое исследование: панели генов при подозрении на наследственную патологию.

Инструментальная диагностика:

• УЗИ органов брюшной полости: «Золотой стандарт» первичной визуализации. Позволяет выявить кисты холедоха, оценить структуру паренхимы. Специфический признак билиарной атрезии — симптом «треугольного рубца» (triangular cord sign) и отсутствие визуализации желчного пузыря или его малые размеры натощак.
• Эхокардиография, УЗИ почек, рентгенография позвоночника, осмотр офтальмолога: для выявления сочетанных аномалий (синдром Алажилля).

При подозрении на билиарную атрезию показана диагностическая лапароскопия с холангиографией.

Лечение заболевания

Терапевтическая тактика зависит от установленной причины, но существует базовый комплекс мероприятий.

1. Диетотерапия:
Критически важно обеспечить адекватное поступление калорий и питательных веществ. Используются специализированные смеси с высоким содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ), так как они всасываются без участия желчных кислот. Содержание СЦТ в жировом компоненте должно составлять 30–50%.

2. Медикаментозная терапия:

• Желчегонные средства: Препаратом выбора является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Она стимулирует холерез и вытесняет токсичные желчные кислоты.
• Витаминотерапия: Заместительная терапия жирорастворимыми витаминами (A, D, E, K) для профилактики рахита, нейропатий, нарушений зрения и кровотечений. Дозировки подбираются индивидуально под контролем лабораторных показателей.

3. Хирургическое лечение:

• Операция Касаи (гепатопортоэнтеростомия): Единственный метод лечения билиарной атрезии. Эффективность напрямую зависит от возраста пациента (оптимально провести до 60 дней жизни).
• Иссечение кисты холедоха: С наложением билиодигестивного анастомоза.
• Трансплантация печени: Показана при декомпенсированном циррозе, неэффективности операции Касаи или тяжелых метаболических дефектах.

Медицинская реабилитация

Дети с холестатическими заболеваниями нуждаются в мультидисциплинарном подходе. Реабилитация направлена на:

• Нутритивную поддержку и контроль физического развития.
• Коррекцию неврологических нарушений, если они возникли на фоне гипербилирубинемии или гиповитаминоза E.
• Социальную адаптацию семьи.

Специфических санаторно-курортных методов для острого периода не предусмотрено; акцент делается на амбулаторном ведении гастроэнтерологом и педиатром.

Профилактика Неонатального холестаза

Первичная профилактика большинства врожденных форм невозможна. Однако существуют меры по предотвращению осложнений и вторичных форм:

• Вакцинация против гепатита B в первые сутки жизни.
• Своевременное лечение инфекций у беременных (профилактика TORCH-синдрома).
• Осторожное использование гепатотоксичных препаратов в неонатальной практике.
• Медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом для планирования последующих беременностей.
• Диспансерное наблюдение за детьми с холестазом для раннего выявления признаков цирроза и портальной гипертензии.

Организация медицинской помощи

Новорожденные с синдромом холестаза требуют госпитализации в специализированные отделения патологии новорожденных или гастроэнтерологии.
Показания к госпитализации: тяжесть состояния, необходимость парентерального питания, коррекция коагулопатии и гипоальбуминемии, проведение инвазивной диагностики.
Показания к переводу в хирургию: подозрение на билиарную атрезию, кисту холедоха или другие хирургические патологии.

Выписка осуществляется при стабилизации состояния, купировании геморрагического синдрома и подборе адекватной нутритивной поддержки.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Для оценки эффективности ведения пациентов с неонатальным холестазом используются следующие критерии (Да/Нет):

1. Проведен ли полный сбор анамнеза, включая семейный?
2. Выполнен ли развернутый биохимический анализ крови (прямой билирубин, ферменты, белок, холестерин)?
3. Проведена ли коагулограмма и исключен ли дефицит витамина К?
4. Выполнено ли обследование на внутриутробные инфекции (ИФА/ПЦР)?
5. Проведено ли качественное УЗИ печени и желчных путей с поиском симптома «треугольного рубца»?
6. Назначена ли урсодезоксихолевая кислота?
7. Организовано ли лечебное питание смесями с СЦТ?
8. Назначены ли жирорастворимые витамины (A, D, E, K)?
9. Своевременно ли проведена консультация детского хирурга при подозрении на билиарную атрезию?
10. Направлен ли пациент к генетику при холестазе неясного генеза?

Соблюдение этих критериев позволяет минимизировать риск диагностических ошибок и улучшить прогноз заболевания.