Нейроэндокринные опухоли клинические рекомендации

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток различных органов и систем. Эти опухоли характеризуются способностью производить и секретировать биологически активные вещества, такие как гормоны и пептиды, что может приводить к разнообразным клиническим синдромам. В зависимости от степени дифференцировки и злокачественности, НЭО варьируют от медленно растущих, относительно доброкачественных опухолей до агрессивных, быстро метастазирующих раков. Понимание биологических особенностей, классификации и современных подходов к диагностике и лечению НЭО имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов.

Этиология и патогенез

Этиология нейроэндокринных опухолей до конца не изучена, однако выделяют наследственные и спорадические факторы. Наследственные НЭО встречаются в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1, 2а и 2b типов, которые обусловлены генетическими мутациями, приводящими к неконтролируемой пролиферации нейроэндокринных клеток. Спорадические НЭО возникают без явной наследственной предрасположенности, и их развитие, вероятно, связано с комплексом факторов, включая генетические мутации, эпигенетические изменения и влияние окружающей среды.

Патогенез НЭО характеризуется аномальной пролиферацией нейроэндокринных клеток, нарушением апоптоза и ангиогенеза. Ключевую роль в развитии НЭО играет дисрегуляция сигнальных путей, контролирующих клеточный рост и дифференцировку, таких как mTOR, PI3K/AKT и RAS/RAF/MEK. Характерной особенностью НЭО является экспрессия рецепторов к соматостатину, что используется в диагностике и терапии этих опухолей. Функциональная активность НЭО обусловлена продукцией различных гормонов и биологически активных веществ, которые вызывают специфические клинические синдромы.

Эпидемиология

Заболеваемость нейроэндокринными опухолями демонстрирует устойчивый рост в последние десятилетия, что может быть связано как с истинным увеличением заболеваемости, так и с улучшением диагностических возможностей. По данным различных регистров, заболеваемость НЭО варьирует, но в среднем составляет около 5-8 случаев на 100 000 населения в год. Наиболее частой локализацией НЭО является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), на который приходится около 60-70% всех случаев, затем следуют бронхолегочная система и поджелудочная железа. Медиана возраста пациентов на момент диагностики составляет около 60 лет, но НЭО могут встречаться в любом возрасте. Часто НЭО диагностируются на распространенной стадии, что подчеркивает необходимость ранней диагностики и своевременного лечения.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) нейроэндокринные опухоли кодируются в зависимости от органной локализации и гистологического типа. Некоторые из часто используемых кодов МКБ-10 для НЭО включают:

• C10-C11, C14-C16, C17-C21, C22-C26, C33-C34, C37-C39, C44, C48.8, C50-C57, C61, C64-C68, C73-C75, C78, C80, C97: Злокачественные новообразования различных локализаций (ротоглотки, носоглотки, губы, полости рта, глотки, пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, печени, желчного пузыря, желчных протоков, поджелудочной железы, трахеи, бронхов, легкого, вилочковой железы, сердца, средостения, плевры, кожи, молочной железы, вульвы, влагалища, шейки матки, тела матки, яичника, фаллопиевой трубы, предстательной железы, почки, почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, уретры, парауретральных желез, щитовидной железы, надпочечника, паращитовидной железы, гипофиза, краниофарингеального протока, шишковидной железы, каротидного гломуса, аортального гломуса, вторичные злокачественные новообразования, злокачественное новообразование без уточнения локализации, злокачественное новообразование неуточненное, злокачественное новообразование самостоятельных (первичных) множественных локализаций).
• N08: Нейроэндокринные опухоли, нейроэндокринный рак, смешанные нейроэндокринные-не-нейроэндокринные неоплазии (классификация ВОЗ 2019 года).
• 8240/3, 8249/3, 8246/3, 8013/3, 8041/3, 8154/3, 8045/3: Морфологические коды, соответствующие различным гистологическим типам НЭО (нейроэндокринная опухоль NOS, нейроэндокринная опухоль G2, нейроэндокринный рак NOS, крупноклеточный нейроэндокринный рак, мелкоклеточный нейроэндокринный рак, смешанная нейроэндокринная-не-нейроэндокринная неоплазия, комбинированная мелкоклеточная карцинома).

Конкретный код МКБ-10 выбирается на основании точной локализации опухоли и ее гистологической характеристики.

Классификация заболевания или состояния

Классификация нейроэндокринных опухолей является многофакторной и учитывает различные аспекты, включая:

• Гистологическая классификация ВОЗ (2019): Основана на степени дифференцировки, митотическом индексе и индексе пролиферации Ki-67. Выделяют:

  • Нейроэндокринные опухоли (НЭО) высокой степени дифференцировки (NETs):
    • G1 (низкой степени злокачественности): Митоз < 2 на 2 мм², Ki-67 индекс ≤ 20%.
    • G2 (промежуточной степени злокачественности): Митоз 2-20 на 2 мм², Ki-67 индекс 3-20%.
    • G3 (высокой степени злокачественности): Митоз > 20 на 2 мм², Ki-67 индекс > 20%.
  • Нейроэндокринный рак (НЭР) низкой степени дифференцировки (NECs): Всегда G3, высокая митотическая активность и Ki-67 индекс > 20%. Включает мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак.
  • Смешанные нейроэндокринные-не-нейроэндокринные неоплазии (MiNENs): Опухоли, содержащие как нейроэндокринный, так и не-нейроэндокринный компонент, при этом нейроэндокринный компонент должен составлять не менее 30%.

• Функциональная активность:

  • Функционирующие НЭО: Производят гормоны и вызывают специфические клинические синдромы (например, карциноидный синдром, синдром Золлингера-Эллисона, инсулинома).
  • Нефункционирующие НЭО: Не производят клинически значимых количеств гормонов, и их симптомы связаны, как правило, с локальным ростом или метастазированием опухоли.

• Эмбриологическое происхождение (классификация Уильямса и Сандлера):

  • НЭО передней кишки: Бронхи, желудок, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка.
  • НЭО средней кишки: Тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, восходящая ободочная кишка.
  • НЭО задней кишки: Ободочная кишка (дистальнее восходящей), прямая кишка.

• Стадирование TNM: Основывается на классификации TNM для соответствующего органа, где возникла опухоль. Стадирование определяет распространенность опухолевого процесса и имеет важное прогностическое значение.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина нейроэндокринных опухолей крайне разнообразна и зависит от локализации первичной опухоли, ее функциональной активности и степени распространенности.

Функционирующие НЭО могут проявляться специфическими клиническими синдромами, обусловленными гиперпродукцией гормонов, такими как:

• Карциноидный синдром: Приливы, диарея, бронхоспазм, карциноидная болезнь сердца (фиброз клапанов сердца). Чаще всего связан с НЭО средней кишки.
• Синдром Золлингера-Эллисона (гастринома): Рецидивирующие пептические язвы, диарея, гиперсекреция желудочного сока. Обычно связан с НЭО двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы.
• Инсулинома: Гипогликемия, потливость, тремор, головокружение, потеря сознания. Связана с НЭО поджелудочной железы.
• ВИПома (синдром Вернера-Моррисона): Водянистая диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия. Связана с НЭО поджелудочной железы.
• Глюкагонома: Некролитическая мигрирующая эритема, сахарный диабет, потеря веса. Связана с НЭО поджелудочной железы.
• Соматостатинома: Сахарный диабет, холелитиаз, стеаторея. Связана с НЭО двенадцатиперстной кишки или поджелудочной железы.
• Феохромоцитома/Параганглиома (ФХЦ/ПГ): Пароксизмальная или стойкая артериальная гипертензия, головные боли, потливость, сердцебиение. Связаны с опухолями надпочечников (ФХЦ) или вненадпочечниковой локализации (ПГ).

Нефункционирующие НЭО часто протекают бессимптомно на ранних стадиях. По мере роста опухоли могут возникать неспецифические симптомы, связанные с локальным ростом или метастазированием, такие как боль, обструкция, кровотечение, потеря веса.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика нейроэндокринных опухолей является комплексной и включает в себя несколько этапов:

• Клиническое обследование и анамнез: Тщательный сбор анамнеза и физикальный осмотр позволяют выявить признаки, указывающие на НЭО, особенно при наличии характерных клинических синдромов.

• Лабораторные исследования:

  • Общие анализы крови и мочи: Для оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующих заболеваний.
  • Биохимические маркеры НЭО:
    • Хромогранин А (ХгА): Универсальный маркер НЭО, повышен при большинстве типов НЭО.
    • Нейронспецифическая енолаза (НСЕ): Маркер НЭО легких и тимуса.
    • Панкреатический полипептид (ПП): Маркер НЭО поджелудочной железы.
    • Гастрин: Маркер гастрином.
    • Серотонин и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК): Маркеры карциноидного синдрома.
    • Инсулин, С-пептид, глюкоза: Маркеры инсулином.
    • Метанефрины и норметанефрины (в крови или моче): Маркеры феохромоцитом и параганглиом.
    • Другие специфические гормоны: ВИП, глюкагон, соматостатин, АКТГ, ПТГ, в зависимости от предполагаемой функциональной активности опухоли.
  • N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP): Для выявления карциноидной болезни сердца.

• Инструментальные методы исследования:

  • Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ): Для визуализации первичной опухоли и метастазов, оценки распространенности процесса. КТ обычно предпочтительнее для ФХЦ/ПГ, МРТ - для ПГ головы и шеи.
  • Эндоскопические исследования (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, эндосонография, энтероскопия, бронхоскопия): Для визуализации опухолей ЖКТ и бронхолегочной системы, взятия биопсии.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ): Для оценки шейно-надключичных областей, щитовидной и паращитовидных желез (особенно при МЭН).
  • Сцинтиграфия костей: При подозрении на метастатическое поражение костей.
  • Радионуклидная диагностика:
    • ПЭТ-КТ с аналогами соматостатина (⁶⁸Ga-DOTATATE, ⁶⁸Ga-DOTATOC, ⁶⁸Ga-DOTANOC): Высокочувствительный метод для визуализации НЭО, экспрессирующих рецепторы соматостатина, оценки рецепторного статуса и распространенности процесса, планирования ПРРТ.
    • ОФЭКТ с аналогами соматостатина (⁹⁹mTc-HYNIC-TOC): Альтернатива ПЭТ-КТ при ее недоступности.
    • ПЭТ-КТ с ¹⁸F-ФДГ: Для низкодифференцированных НЭО (G3, НЭР) или при недоступности специфических радиофармпрепаратов, для диагностики метастатической ФХЦ/ПГ.
    • ПЭТ-КТ с ¹⁸F-DOPA: Для диагностики МРЩЖ, НЭО, ПГ и ФХЦ.
    • Сцинтиграфия с йодобензилгуанидином (¹²³I-МЙБГ): Для диагностики ФХЦ/ПГ и нейробластомы, оценки возможности терапии ¹³¹I-МЙБГ.

• Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала: Золотой стандарт диагностики, включает гистологическое исследование с окраской гематоксилином и эозином и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование для определения типа НЭО, степени дифференцировки, индекса Ki-67 и экспрессии рецепторов соматостатина.

Лечение заболевания

Лечение нейроэндокринных опухолей зависит от локализации, стадии, степени дифференцировки, функциональной активности и общего состояния пациента. Основные методы лечения включают:

• Хирургическое лечение: Основной метод радикального лечения локализованных НЭО. Вид операции определяется локализацией и размером опухоли. Возможны эндоскопические резекции, локальные иссечения, регионарные лимфодиссекции, комбинированные и циторедуктивные операции при метастатических НЭО. При метастатических НЭО может быть выполнено удаление первичной опухоли и резектабельных метастазов, особенно при изолированном поражении печени. В отдельных случаях рассматривается трансплантация печени. Для ФХЦ/ПГ – адреналэктомия (эндоскопическая или открытая), удаление параганглиом.

• Аналоги соматостатина (АСС): Октреотид и ланреотид. Используются для лечения метастатических высокодифференцированных НЭО (G1-G2) с экспрессией рецепторов соматостатина, для контроля гормональных симптомов при функционирующих НЭО и для антипролиферативного эффекта. Применяются короткодействующие и пролонгированные формы. Дозы и интервалы введения могут быть эскалированы при прогрессировании заболевания или недостаточном контроле симптомов.

• Интерферон альфа-2b: Рассматривается при нерезектабельных высокодифференцированных НЭО (G1-G2) при отсутствии рецепторов соматостатина, для контроля гормональных симптомов.

• Таргетная терапия:

  • Эверолимус: Ингибитор mTOR. Эффективен при высокодифференцированных НЭО (G1-G2) различных локализаций, включая НЭО поджелудочной железы, ЖКТ и легких.
  • Сунитиниб: Ингибитор VEGF-рецепторов и других тирозинкиназ. Применяется при НЭО поджелудочной железы и феохромоцитоме/параганглиоме.
  • Пазопаниб: Ингибитор VEGF-рецепторов и других тирозинкиназ. Рассматривается при НЭО G1-G2 всех локализаций.

• Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ): ¹⁷⁷Lu-DOTATATE. Молекулярно-направленная радиотерапия для метастатических НЭО с экспрессией рецепторов соматостатина. Высокоэффективна при высокодифференцированных НЭО (G1-G2) ЖКТ, поджелудочной железы, легких, ФХЦ/ПГ. Проводится курсами, часто в комбинации с АСС.

• Химиотерапия (ХТ): Применяется при НЭО G2-G3, НЭР, при прогрессировании на других видах терапии, при большом объеме опухоли. Используются различные режимы, включая платиносодержащие (этопозид + цисплатин/карбоплатин – EP/EC), аналоги нитрозомочевины, режимы на основе темозоломида и капецитабина (TemCap), комбинации с оксалиплатином (XELOX, FOLFOX), иринотеканом (FOLFIRI). При НЭР платиносодержащая ХТ является терапией первой линии.

• Иммунотерапия: Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ниволумаб, ипилимумаб) рассматриваются во второй и последующих линиях терапии НЭР.

• Симптоматическая и сопроводительная терапия: Важна для контроля симптомов, связанных с гормональной гиперпродукцией (АСС, альфа- и бета-адреноблокаторы при ФХЦ/ПГ, телотристат при карциноидном синдроме), а также для поддержки общего состояния пациента и коррекции побочных эффектов лечения (противорвотные, обезболивающие, препараты для профилактики и лечения осложнений ХТ, нутритивная поддержка).

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является важной частью комплексного лечения пациентов с НЭО, особенно после хирургического вмешательства или проведения системной терапии. Программы реабилитации должны быть индивидуализированы и направлены на восстановление физической функции, улучшение качества жизни, психологическую поддержку и социальную адаптацию. Реабилитация может включать лечебную физкультуру, физиотерапию, психологическую помощь, диетотерапию и обучение навыкам самообслуживания.

Профилактика Нейроэндокринных опухолей

Первичная профилактика нейроэндокринных опухолей не разработана, поскольку этиология большинства спорадических НЭО остается неясной. Для пациентов с наследственными синдромами МЭН и другими генетическими предрасположенностями важна генетическая консультация и скрининг для раннего выявления опухолей и своевременного начала лечения. Вторичная профилактика включает диспансерное наблюдение за пациентами, перенесшими лечение НЭО, для раннего выявления рецидивов и метастазов.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с нейроэндокринными опухолями должна соответствовать современным стандартам и порядкам оказания медицинской помощи по профилю "онкология" в Российской Федерации. Медицинская помощь оказывается на различных уровнях:

• Первичная медико-санитарная помощь: В центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП), первичных онкологических кабинетах и отделениях для первичной консультации, диагностики, взятия биопсии и определения дальнейшей тактики.
• Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь: В онкологических диспансерах и медицинских организациях, оказывающих помощь онкологическим пациентам, для уточнения диагноза, проведения специализированного лечения (хирургического, лекарственного, радиотерапевтического), медицинской реабилитации. Тактика лечения определяется консилиумом врачей.

Сроки оказания медицинской помощи, включая консультации, диагностику и начало специализированного лечения, регламентируются законодательством и должны быть минимизированы. Госпитализация в круглосуточный или дневной стационар проводится по показаниям, определяемым консилиумом врачей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с нейроэндокринными опухолями включают:

1. Выполнение рентгенографии и/или КТ органов грудной клетки при установлении диагноза.
2. Выполнение КТ и/или МРТ органов брюшной полости при установлении диагноза.
3. Выполнение КТ и/или МРТ органов малого таза при установлении диагноза.
4. Выполнение сцинтиграфии костей всего тела при подозрении на поражение костей.
5. Выполнение биопсии опухоли и/или метастатических очагов при установлении диагноза.
6. Выполнение патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала с иммуногистохимическим исследованием Ki-67.
7. Проведение терапии АСС и/или ХТ и/или биотерапии интерферонами и/или таргетной терапии и/или иммунотерапии при наличии морфологической верификации диагноза и медицинских показаний для метастатической НЭО или карциномы.