Наследственный сфероцитоз клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Наследственный сфероцитоз (НС), также широко известный в медицинской литературе как болезнь или синдром Минковского-Шоффара, представляет собой гетерогенную группу генетически детерминированных гемолитических анемий. В основе патологии лежит врожденный дефект белковых структур мембраны эритроцита.

Ключевой характеристикой заболевания является изменение нормальной дискоидной формы красных кровяных телец на сферическую. Сфероциты теряют способность к деформации при прохождении через узкие капилляры, что приводит к их преждевременному разрушению (гемолизу), преимущественно в селезенке. Клинический спектр варьирует от бессимптомного носительства до тяжелых трансфузионно-зависимых форм, требующих регулярного медицинского вмешательства.

Этиология и патогенез

Патофизиологическая основа наследственного сфероцитоза кроется в нарушении архитектуры цитоскелета эритроцита. Цитоскелет представляет собой сложную белковую сеть, прилегающую к внутренней поверхности билипидного слоя мембраны и обеспечивающую клетке эластичность и устойчивость к механическому стрессу.

При НС наблюдается дефицит или функциональная неполноценность белков, участвующих в «вертикальных» связях между цитоскелетом и мембраной. К основным затронутым белкам относятся:

• Анкирин;
• Спектрин (альфа- и бета-субъединицы);
• Белок полосы 3;
• Белок полосы 4.2.

Из-за ослабления связей происходит отщепление фрагментов липидной оболочки в виде микровезикул. Потеря площади поверхности мембраны при сохранении прежнего объема цитоплазмы вынуждает клетку принимать наиболее термодинамически выгодную форму — шара (сферы).

Сфероциты становятся ригидными и не могут менять форму, проходя через синусоиды селезенки. Застревая в селезеночных фильтрах, они подвергаются метаболическому истощению и фагоцитозу макрофагами. Это запускает порочный круг: спленомегалия (увеличение селезенки) усиливает секвестрацию клеток, что, в свою очередь, усугубляет анемию.

В неонатальном периоде нестабильность мембраны может усугубляться присутствием фетального гемоглобина (HbF), который слабо связывает 2,3-дифосфоглицерат, дестабилизируя белковые взаимодействия.

Эпидемиология

Наследственный сфероцитоз является самой распространенной формой врожденной гемолитической анемии у людей европеоидной расы. Частота встречаемости клинически значимых форм оценивается как 1 случай на 5000 новорожденных. Однако при учете стертых и субклинических форм реальная распространенность может достигать 1:2000.

Тип наследования преимущественно аутосомно-доминантный (около 75% случаев), что предполагает наличие заболевания у одного из родителей. Остальные 25% приходятся на аутосомно-рецессивные формы и спорадические мутации de novo. Аутосомно-рецессивные варианты, как правило, протекают клинически тяжелее.

МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), заболевание кодируется следующим образом:

• D58.0 – Наследственный сфероцитоз (включая анемию Минковского-Шоффара).
• D58.8 – Другие уточненные наследственные гемолитические анемии.
• D58.9 – Наследственная гемолитическая анемия неуточненная.

Классификация заболевания или состояния

Клиническая классификация НС базируется на степени тяжести гемолиза и уровне гемоглобина, что определяет тактику ведения пациента.

1. По степени тяжести:

   • Носительство (бессимптомная форма): Гемолиз компенсирован, анемии нет, ретикулоцитоз минимален.
   • Легкая форма: Уровень гемоглобина обычно выше 120 г/л (у взрослых), ретикулоцитоз умеренный. Желтуха может отсутствовать.
   • Среднетяжелая форма: Гемоглобин в пределах 80–120 г/л. Выраженная спленомегалия, периодические обострения.
   • Тяжелая форма: Гемоглобин ниже 80 г/л, выраженный ретикулоцитоз, потребность в регулярных трансфузиях эритроцитной массы.

2. По характеру течения:

   • Хронический гемолиз (стабильное состояние).
   • Кризовое течение (развитие гемолитических или апластических кризов).

Клиническая картина заболевания или состояния

Классическая триада симптомов при наследственном сфероцитозе включает:

1. Анемию (бледность кожных покровов, слабость, утомляемость).
2. Желтуху (иктеричность склер и кожи за счет повышения непрямого билирубина).
3. Спленомегалию (увеличение селезенки, чувство тяжести в левом подреберье).

Выраженность симптомов крайне вариабельна. Заболевание может манифестировать в любом возрасте — от первых суток жизни (тяжелая гипербилирубинемия новорожденных) до пожилого возраста.

Осложнения и особые состояния:

• Желчнокаменная болезнь (холелитиаз): Вследствие хронического гемолиза образуются пигментные билирубиновые камни. Может развиться уже в детском возрасте (2-4 года), к совершеннолетию частота достигает 30% и более.
• Апластический криз: Грозное осложнение, чаще всего провоцируемое парвовирусом B19. Вирус поражает эритроидные предшественники в костном мозге, что на фоне короткой жизни сфероцитов приводит к катастрофическому падению гемоглобина и исчезновению ретикулоцитов из крови (ретикулоцитопения).
• Гемолитические кризы: Усиление распада эритроцитов на фоне инфекций.
• Трофические язвы: Редкое осложнение у взрослых при отсутствии лечения, локализуются обычно на голенях.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностический алгоритм направлен на подтверждение гемолиза, выявление сфероцитов и исключение иммунных причин анемии.

Лабораторные исследования:

• Общий анализ крови: Снижение гемоглобина, нормоцитарная или микроцитарная анемия. Характерно повышение средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC — важный маркер) и ширины распределения эритроцитов (RDW). Всегда присутствует ретикулоцитоз.
• Морфология мазка крови: Обнаружение микросфероцитов — маленьких, интенсивно окрашенных эритроцитов без центрального просветления.
• Биохимический анализ: Повышение непрямого билирубина, ЛДГ, снижение гаптоглобина.
• Тесты на осмотическую резистентность эритроцитов (ОРЭ): Снижение устойчивости эритроцитов к гипотоническим растворам NaCl.
• ЭМА-тест (с эозин-5-малеимидом): Метод проточной цитометрии, считающийся «золотым стандартом» скрининга. Показывает снижение флуоресценции эритроцитов из-за потери мембранных белков.
• Молекулярно-генетическое исследование (NGS): Используется в сложных случаях для уточнения мутации, особенно при несоответствии клинической картины и результатов скрининговых тестов.

Инструментальная диагностика:

• УЗИ органов брюшной полости: Оценка размеров селезенки (спленомегалия), выявление добавочных долек селезенки, диагностика камней в желчном пузыре.
• *МРТ в режиме Т2:** Для оценки перегрузки железом сердца и печени у трансфузионно-зависимых пациентов.

Лечение заболевания

Терапия наследственного сфероцитоза направлена на коррекцию анемии и предотвращение осложнений.

Консервативная терапия:

• Фолиевая кислота: Назначается всем пациентам со среднетяжелой и тяжелой формой для восполнения дефицита фолатов, расходуемых при усиленном эритропоэзе.
• Гемотрансфузии: Заместительное переливание эритроцитной взвеси показано при тяжелой анемии (Hb < 60 г/л) или клинически значимых кризах.
• Хелаторная терапия: Применение препаратов (например, деферазирокс) для выведения избытка железа у пациентов, получающих частые трансфузии.

Хирургическое лечение (Спленэктомия):
Удаление селезенки является эффективным методом купирования гемолиза, так как устраняется основное место разрушения клеток.

• Показания: Тяжелые формы (с 3 лет), среднетяжелые формы (6–12 лет) при задержке развития или плохом качестве жизни, а также перед холецистэктомией.
• Эффект: Уровень гемоглобина нормализуется, продолжительность жизни эритроцитов возрастает, однако их сферическая форма сохраняется.
• Холецистэктомия: Проводится при наличии камней в желчном пузыре, часто симультанно (одновременно) со спленэктомией.

Важно: Частичная резекция или эмболизация селезенки не рекомендуются из-за риска рецидивов и осложнений.

Медицинская реабилитация

Специфических реабилитационных программ не существует. Пациентам рекомендуется ведение активного образа жизни. Однако при наличии выраженной спленомегалии следует избегать контактных видов спорта (борьба, хоккей, футбол) из-за риска разрыва селезенки.

Санаторно-курортное лечение показано в периоды ремиссии для общего укрепления организма. Особое внимание уделяется качеству жизни ребенка и минимизации пропусков школьных занятий.

Профилактика Наследственного сфероцитоза

Поскольку заболевание является генетическим, первичная профилактика невозможна. Усилия направлены на предотвращение осложнений.

1. Вакцинопрофилактика: Критически важна перед плановой спленэктомией. Пациенты должны быть привиты против инкапсулированных бактерий (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae тип B), так как после удаления селезенки риск молниеносного сепсиса возрастает многократно. Вакцинация проводится минимум за 2 недели до операции.
2. Антибиотикопрофилактика: Рекомендуется детям после спленэктомии (обычно пенициллинового ряда) для снижения риска инфекций.
3. Мониторинг парвовирусной инфекции: Особая настороженность в отношении апластических кризов при контакте с больными инфекционной эритемой.
4. Диспансерное наблюдение: Регулярный контроль крови, УЗИ брюшной полости для раннего выявления камней.

Организация медицинской помощи

Ведение пациентов осуществляется амбулаторно врачом-гематологом и педиатром/терапевтом.

Показания к госпитализации:

• Плановая: Для проведения спленэктомии, холецистэктомии, плановых трансфузий или углубленного обследования.
• Экстренная: Развитие тяжелого гемолитического или апластического криза, признаки сепсиса (особенно у спленэктомированных пациентов), осложнения желчнокаменной болезни, выраженная анемическая гипоксия.

Маршрутизация пациентов может включать направление в федеральные центры для верификации диагноза или решения вопроса о хирургическом лечении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Для оценки эффективности ведения пациентов с НС используются следующие критерии:

1. Полнота диагностики (сбор семейного анамнеза, физикальный осмотр, развернутый анализ крови с ретикулоцитами).
2. Подтверждение диагноза специфическими тестами (морфология эритроцитов, биохимия, ОРЭ или ЭМА-тест).
3. Своевременное выявление показаний к спленэктомии и её выполнение в соответствии с возрастными рекомендациями.
4. Проведение обязательной вакцинации перед удалением селезенки.
5. Назначение фолиевой кислоты при среднетяжелом и тяжелом течении.
6. Контроль перегрузки железом у трансфузионно-зависимых пациентов и назначение хелаторов при необходимости.
7. Регулярный УЗИ-мониторинг для выявления холелитиаза.