Мукополисахаридоз тип VI клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI), также известный как синдром Марото-Лами, представляет собой редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Суть патологии заключается в дефиците фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, более известного как арилсульфатаза B (ARSB). Этот фермент необходим для расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата. Его недостаточность приводит к прогрессирующему накоплению дерматансульфата в лизосомах клеток различных органов и тканей, вызывая их повреждение и дисфункцию.

Этиология и патогенез

В основе МПС VI лежит генетический дефект – мутации в гене ARSB, который локализован на хромосоме 5 (регион 5q14). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия двух мутантных аллелей гена ARSB (по одному от каждого родителя) для развития клинической картины. Снижение или отсутствие активности арилсульфатазы B приводит к неполной деградации дерматансульфата. Этот ГАГ аккумулируется в лизосомах, вызывая их "переполнение" и нарушение клеточных функций. Патологический процесс затрагивает соединительную ткань, кости, хрящи, сердце, дыхательную систему и другие органы, обуславливая многообразие клинических проявлений. Важно отметить, что, в отличие от некоторых других типов МПС, при VI типе интеллект, как правило, сохранен.

Эпидемиология

Синдром Марото-Лами относится к орфанным (редким) заболеваниям. Его популяционная частота варьирует, но в среднем оценивается от 1 случая на 250 000 до 1 случая на 600 000 новорожденных. В некоторых изолированных популяциях или регионах с высоким уровнем близкородственных браков частота МПС VI может быть значительно выше.

МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), мукополисахаридоз VI типа кодируется в классе IV (Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ) под кодом E76.2 (Другие мукополисахаридозы).

Классификация заболевания или состояния

Хотя МПС VI представляет собой клинический континуум, традиционно выделяют три формы в зависимости от возраста манифестации и скорости прогрессирования:

• Тяжелая (быстропрогрессирующая) форма: Дебют симптомов в первые 1-3 года жизни, быстрое нарастание клинических проявлений.
• Среднетяжелая (медленнопрогрессирующая) форма: Начало заболевания обычно после 3-6 лет, более медленное течение.
• Легкая форма: Симптомы могут появляться поздно, иногда после 20 лет, и прогрессируют медленно.
  Такое деление условно, так как тяжесть заболевания может значительно варьировать даже в пределах одной формы. Отличительной чертой МПС VI является отсутствие первичного поражения центральной нервной системы и сохранность когнитивных функций.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления МПС VI многообразны и затрагивают практически все системы организма:

• Костно-суставная система: Низкорослость (карликовость с укорочением туловища), множественный дизостоз (характерные изменения костей черепа, позвоночника, ребер, таза, конечностей), тугоподвижность суставов, контрактуры, деформации грудной клетки (килевидная или бочкообразная), кифоз, сколиоз, вальгусная деформация конечностей.
• Лицевые дисморфии: Огрубение черт лица, широкий нос с запавшей переносицей, полные губы, макроглоссия, экзофтальм.
• Дыхательная система: Частые респираторные инфекции, гипертрофия миндалин и аденоидов, обструктивное апноэ сна, рестриктивные нарушения дыхания из-за деформации грудной клетки и отложения ГАГ в дыхательных путях.
• Сердечно-сосудистая система: Поражение клапанного аппарата сердца (утолщение, недостаточность или стеноз митрального и аортального клапанов), гипертрофия миокарда, кардиомиопатия, нарушения ритма, развитие сердечной недостаточности.
• Орган зрения: Помутнение роговицы (отложения ГАГ), глаукома, атрофия зрительного нерва, ретинопатия.
• Орган слуха: Прогрессирующее снижение слуха (кондуктивное, нейросенсорное или смешанное).
• Нервная система: Интеллект сохранен. Возможна компрессия спинного мозга на шейном уровне из-за стеноза позвоночного канала, гипоплазии зубовидного отростка C2 и нестабильности атлантоаксиального сустава, что приводит к миелопатии. Карпальный туннельный синдром. Редко – сообщающаяся гидроцефалия.
• Желудочно-кишечный тракт: Гепатоспленомегалия, паховые и пупочные грыжи.
• Кожа и волосы: Утолщенная, неэластичная кожа, избыточное оволосение (гирсутизм).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика МПС VI основывается на совокупности клинических данных, результатах биохимических и молекулярно-генетических исследований:

1. Клиническая оценка: Характерные фенотипические признаки и анамнез.
2. Лабораторная диагностика:
   • Анализ экскреции ГАГ с мочой: Повышение общего уровня ГАГ и, что патогномонично для МПС VI, значительное увеличение экскреции дерматансульфата.
   • Определение активности арилсульфатазы B: Снижение или отсутствие активности фермента в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи или сухих пятнах крови. Важно исключить псевдодефицит и множественную сульфатазную недостаточность.
   • Молекулярно-генетический анализ: Выявление мутаций в гене ARSB методом секвенирования. Это подтверждает диагноз и важно для медико-генетического консультирования.

3. Инструментальные исследования (для оценки степени поражения органов и систем):

   • Рентгенография скелета: Выявление множественного дизостоза.
   • МРТ головного и спинного мозга: Оценка состояния ЦНС, выявление компрессии спинного мозга, гидроцефалии.
   • Эхокардиография (Эхо-КГ) и ЭКГ: Оценка структуры и функции сердца.
   • УЗИ органов брюшной полости: Оценка размеров печени и селезенки.
   • Исследование функции внешнего дыхания (ФВД): Выявление рестриктивных и обструктивных нарушений.
   • Аудиометрия: Диагностика нарушений слуха.
   • Офтальмологическое обследование: Оценка состояния роговицы, глазного дна, внутриглазного давления.
   • Электронейромиография (ЭНМГ): Диагностика карпального туннельного синдрома и других нейропатий.

   Лечение заболевания

   Подход к лечению МПС VI комплексный и включает патогенетическую и симптоматическую терапию:

4. Патогенетическая терапия:
   • Ферментная заместительная терапия (ФЗТ): Введение рекомбинантной человеческой арилсульфатазы B (препарат галсульфаза). ФЗТ проводится пожизненно, еженедельными внутривенными инфузиями. Терапия направлена на замедление прогрессирования заболевания, уменьшение накопления ГАГ, улучшение функции органов и качества жизни.

5. Симптоматическая терапия и хирургическое лечение:

   • Ортопедическая коррекция: Физиотерапия, лечебная физкультура, ортезирование. Хирургические вмешательства при деформациях скелета, контрактурах, дисплазии тазобедренных суставов.
   • Лечение кардиологических осложнений: Медикаментозная терапия сердечной недостаточности, нарушений ритма; при необходимости – хирургическая коррекция клапанных пороков.
   • Респираторная поддержка: Лечение инфекций, аденотомия, тонзиллэктомия, трахеостомия при тяжелом апноэ, неинвазивная вентиляция легких (CPAP/BiPAP).
   • Офтальмологическое лечение: Коррекция зрения, лечение глаукомы, кератопластика при выраженном помутнении роговицы.
   • Слухопротезирование.
   • Нейрохирургическое лечение: Декомпрессия спинного мозга при миелопатии, шунтирующие операции при гидроцефалии, декомпрессия срединного нерва при карпальном туннельном синдроме.
   • Обезболивание.
   • Психологическая поддержка пациента и семьи.

   Медицинская реабилитация

   Медицинская реабилитация пациентов с МПС VI является неотъемлемой частью комплексного ведения. Она направлена на поддержание и улучшение функциональных возможностей, мобильности, коммуникации и социальной адаптации. Включает физиотерапию, лечебную физкультуру, эрготерапию, занятия с логопедом (при необходимости) и психологом. Важна ранняя и непрерывная реабилитация для предотвращения контрактур, улучшения дыхательной функции и общего качества жизни.

Профилактика Мукополисахаридоза тип VI

Первичная профилактика МПС VI заключается в медико-генетическом консультировании семей, в которых есть больной или носители мутантного гена ARSB. При планировании беременности таким семьям предлагается:

• Пренатальная диагностика: Определение активности арилсульфатазы B в клетках ворсин хориона или амниоцитах, либо прямое ДНК-тестирование при известных семейных мутациях.

• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): При использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО), позволяет отобрать эмбрионы без мутаций в гене ARSB для переноса в матку.

  Диспансерное наблюдение за пациентами с установленным диагнозом МПС VI должно быть пожизненным и мультидисциплинарным, с регулярными осмотрами и обследованиями для мониторинга состояния, своевременной коррекции терапии и профилактики осложнений. Это включает оценку уровня ГАГ в моче, 6-минутный тест ходьбы, анализы крови, УЗИ, рентгенографию, МРТ, ЭКГ, Эхо-КГ, ФВД, консультации специалистов.

  Организация медицинской помощи

  Оказание помощи пациентам с МПС VI требует скоординированной работы мультидисциплинарной команды специалистов в центрах, имеющих опыт ведения пациентов с редкими заболеваниями. Ферментная заместительная терапия проводится в условиях стационара (дневного или круглосуточного) с возможностью мониторинга и купирования инфузионных реакций. Предпочтительно использование центрального венозного доступа для длительной ФЗТ. Важна разработка и утверждение региональных схем маршрутизации пациентов для обеспечения своевременной диагностики, начала лечения и непрерывного наблюдения. Особое внимание уделяется анестезиологическому обеспечению при хирургических вмешательствах из-за высокого риска осложнений, связанных с особенностями дыхательных путей и шейного отдела позвоночника.

  Критерии оценки качества медицинской помощи

  Качество медицинской помощи пациентам с МПС VI оценивается на основе выполнения комплекса диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий. Ключевые критерии включают:

• Своевременность постановки диагноза (биохимического и молекулярно-генетического).
• Назначение и регулярное проведение ФЗТ галсульфазой при подтвержденном диагнозе.
• Регулярный мониторинг клинического состояния, уровня ГАГ в моче, функциональных показателей (например, 6-минутный тест ходьбы).
• Проведение необходимых инструментальных обследований (МРТ позвоночника, Эхо-КГ, рентгенография скелета и др.) с установленной периодичностью.
• Своевременное выявление и коррекция осложнений со стороны различных органов и систем (кардиологических, дыхательных, ортопедических, офтальмологических и др.).
• Обеспечение мультидисциплинарного подхода к ведению пациента.
• Проведение медико-генетического консультирования семьи.