Криопирин ассоциированные периодические синдромы клинические рекомендации

Введение

Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) представляют собой группу редких наследственных аутовоспалительных заболеваний, в основе которых лежит генетическая предрасположенность к неконтролируемым эпизодам воспаления. Эти состояния характеризуются хроническим рецидивирующим течением и проявляются разнообразными симптомами, включая лихорадку, кожную сыпь по типу крапивницы, поражение глаз (конъюнктивит, увеит), суставов (от артралгий до артритов), нервной системы (центральной и периферической), а также развитием нейросенсорной тугоухости и амилоидоза с возможной почечной недостаточностью и летальным исходом. Ключевой особенностью CAPS является повышение уровня острофазовых маркеров воспаления (СОЭ, СРБ, сывороточный амилоид А) при отсутствии аутоантител, что отличает их от аутоиммунных заболеваний.

Этиология и патогенез

В основе развития CAPS лежат генетические мутации, в частности, аутосомно-доминантные мутации гена NLRP3 (также известного как CIAS1), расположенного на первой хромосоме. Этот ген кодирует белок криопирин, который является ключевым компонентом инфламмасомы NLRP3. Инфламмасома – это внутриклеточный белковый комплекс, играющий важную роль в активации иммунного ответа и воспаления. В норме инфламмасома активируется в ответ на различные патогены и стрессовые факторы, приводя к продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерлейкин-18 (ИЛ-18), что необходимо для защиты организма.

Мутации в гене NLRP3 приводят к гиперактивации инфламмасомы, вызывая избыточную и неконтролируемую продукцию ИЛ-1β. Именно избыток ИЛ-1β является основным фактором, обуславливающим развитие клинических проявлений CAPS, включая лихорадку, сыпь, воспаление суставов и поражение других органов. Различные типы мутаций NLRP3 определяют фенотипическое разнообразие CAPS, от легкой формы, как семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), до тяжелой, как хронический младенческий неврологический, кожный, суставной синдром (CINCA/NOMID).

Эпидемиология

Распространенность CAPS в мире варьирует и часто недооценивается из-за недостаточной осведомленности врачей и трудностей диагностики. В целом, распространенность оценивается как 1-3 случая на 1 миллион населения. По данным международных регистров, количество зарегистрированных пациентов невелико, однако предполагается, что реальное число случаев, особенно легких форм, может быть значительно выше. Возраст начала заболевания зависит от конкретного варианта CAPS: FCAS и CINCA/NOMID часто дебютируют в младенчестве или раннем детстве, тогда как синдром Макла-Уэллса (MWS) может проявиться как в детском, так и во взрослом возрасте. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек. Триггером для FCAS является воздействие холода, в то время как MWS и CINCA/NOMID могут возникать независимо от провоцирующих факторов, хотя холод может усугублять симптомы MWS.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для группы заболеваний CAPS нет отдельного кода. В международной базе данных ORPHANET, CAPS классифицируются по основному осложнению как болезнь эндокринной системы, расстройство питания и нарушение обмена веществ, под кодом E85.0 (амилоидоз). В качестве альтернативного кода, особенно для обеспечения доступа к специализированной медицинской помощи ревматологического профиля, может использоваться код M08.2 (юношеский артрит с системным началом).

Классификация заболевания или состояния

В современной классификации аутовоспалительных заболеваний CAPS входят в рубрику «системное воспаление с уртикарной сыпью». Клинически CAPS подразделяются на три основных варианта, представляющих собой спектр тяжести:

1. Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) / Семейная холодовая крапивница (FCU): Самая легкая форма, характеризующаяся эпизодами лихорадки, крапивницы и артралгий, провоцируемых холодом.
2. Синдром Макла-Уэллса (MWS): Форма средней тяжести, проявляющаяся рецидивирующей лихорадкой, крапивницей, суставными и глазными симптомами, а также риском развития нейросенсорной тугоухости и амилоидоза.
3. Хронический младенческий неврологический, кожный, суставной синдром (CINCA/NOMID): Самая тяжелая форма, начинающаяся в раннем детстве и характеризующаяся постоянной лихорадкой, хронической крапивницей, гипертрофической артропатией, поражением глаз и центральной нервной системы, а также высоким риском амилоидоза и инвалидности.

Для диагностики CAPS разработаны классификационные критерии Eurofever/PRINTO, учитывающие как клинические признаки, так и результаты молекулярно-генетического тестирования на мутации гена NLRP3.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина CAPS варьирует в зависимости от конкретного варианта, но общие симптомы включают:

• Лихорадка: Периодические или постоянные эпизоды повышения температуры тела, варьирующие по интенсивности и продолжительности.
• Кожная сыпь: Уртикарная (крапивница-подобная) сыпь, которая может быть эпизодической, рецидивирующей или хронической, часто усиливается во время обострений.
• Поражение опорно-двигательного аппарата: Артралгии, артриты, миалгии, варьирующие от легких до тяжелых, с возможностью формирования гипертрофической артропатии при CINCA/NOMID.
• Поражение глаз: Конъюнктивит, эписклерит, увеит, иридоциклит, отек зрительного нерва, приводящие к снижению зрения и даже слепоте при CINCA/NOMID.
• Поражение нервной системы: Головные боли, асептический менингит (особенно при CINCA/NOMID), нейросенсорная тугоухость, задержка психомоторного развития при CINCA/NOMID.
• Амилоидоз: Поражение почек с развитием протеинурии, нефротического синдрома и почечной недостаточности, наиболее частое и серьезное осложнение MWS и CINCA/NOMID.

Каждый из трех основных вариантов CAPS имеет свои специфические клинические особенности:

• FCAS: Провоцируется холодом, протекает относительно легко, редко приводит к амилоидозу.
• MWS: Промежуточная тяжесть, риск амилоидоза и нейросенсорной тугоухости.
• CINCA/NOMID: Наиболее тяжелая форма, раннее начало, мультисистемное поражение, высокий риск инвалидности и летальности из-за осложнений, включая амилоидоз.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика CAPS основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и физикальное обследование: Тщательный сбор анамнеза, включая семейный анамнез на аутовоспалительные заболевания, описание симптомов, возраста начала, провоцирующих факторов. Физикальное обследование направлено на выявление характерных признаков: сыпи, артрита, поражения глаз, неврологических нарушений.

• Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови: Оценка уровня лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ, показателей воспаления.
  • Биохимический анализ крови: Оценка острофазовых показателей (СРБ, сывороточный амилоид А), функции печени, почек, уровня ферритина, триглицеридов (для исключения гемофагоцитарного синдрома).
  • Иммунологические тесты: Исключение аутоиммунных заболеваний (ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, АНЦА и др.).
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждение диагноза путем выявления мутаций в гене NLRP3.

• Инструментальные исследования:

  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов: Оценка состояния печени, селезенки, почек, выявление признаков амилоидоза.
  • Эхокардиография (ЭхоКГ) и Электрокардиография (ЭКГ): Исключение поражения сердца.
  • УЗИ и Магнитно-резонансная томография (МРТ) суставов: Оценка состояния суставов, выявление синовита, исключение деструктивных изменений.
  • МРТ головного мозга и спинномозговая пункция: Исключение поражения ЦНС, асептического менингита при CINCA/NOMID.
  • Биопсия почки: Подтверждение амилоидоза почек.

Дифференциальная диагностика проводится с другими аутовоспалительными заболеваниями, инфекционными болезнями, ревматическими заболеваниями и онкологическими состояниями.

Лечение заболевания

Основная цель лечения CAPS – купирование воспаления, предотвращение органных повреждений и улучшение качества жизни пациентов. Основным методом патогенетической терапии являются ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1):

• Канакинумаб: Моноклональное антитело к ИЛ-1β, обеспечивает длительный контроль воспаления, вводится подкожно 1 раз в 8 недель. Является препаратом выбора для длительной терапии CAPS.
• Анакинра: Рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, требует ежедневных подкожных инъекций, используется для индукции ремиссии и поддерживающей терапии, особенно при CINCA/NOMID.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС) могут использоваться для купирования острых эпизодов лихорадки и боли, но не являются препаратами патогенетической терапии и не предотвращают прогрессирование заболевания и развитие органных повреждений. При развитии гемофагоцитарного синдрома (ГФС) требуется интенсивная иммуносупрессивная терапия, включающая высокие дозы ГКС, циклоспорин, иммуноглобулин и, в некоторых случаях, ритуксимаб.

Хирургическое лечение может быть показано при выраженной нейросенсорной тугоухости (кохлеарная имплантация) или при тяжелых деформациях суставов (эндопротезирование).

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном ведении пациентов с CAPS, особенно при наличии поражения опорно-двигательного аппарата и неврологических нарушений. Программы реабилитации включают:

• Лечебная физкультура (ЛФК) и кинезиотерапия: Для поддержания подвижности суставов, укрепления мышц и улучшения функциональной активности.
• Физиотерапия: Для уменьшения боли, воспаления и улучшения кровообращения.
• Эрготерапия: Для адаптации к повседневной жизни и улучшения навыков самообслуживания.
• Психологическая реабилитация: Для поддержки пациентов и их семей, улучшения психологического состояния и адаптации к хроническому заболеванию.
• Ортопедическая коррекция: Использование ортезов, шин, стелек для коррекции деформаций и поддержания функции суставов.
• Санаторно-курортное лечение: В стадии ремиссии для укрепления организма и улучшения общего состояния.

Профилактика Криопирина ассоциированных периодических синдромов

Первичная профилактика CAPS невозможна, так как это генетическое заболевание. Вторичная профилактика направлена на предотвращение обострений, осложнений и побочных эффектов терапии:

• Генетическое консультирование: Для семей с больными CAPS для оценки риска рождения детей с заболеванием и планирования семьи. Пренатальная диагностика возможна при известной мутации в гене NLRP3.
• Диспансерное наблюдение: Регулярные осмотры ревматологом, офтальмологом, оториноларингологом, сурдологом, контроль лабораторных показателей (общий анализ крови, биохимический анализ крови, СРБ, иммуноглобулины, общий анализ мочи) и инструментальные исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ внутренних органов, МРТ суставов, МРТ головного мозга при CINCA/NOMID) для своевременного выявления обострений, осложнений и побочных эффектов терапии.
• Профилактика инфекционных осложнений: Санация очагов хронической инфекции ЛОР-органов и полости рта, вакцинация (в период ремиссии, исключая живые вакцины).
• Своевременное назначение и коррекция патогенетической терапии: Для поддержания ремиссии и предотвращения прогрессирования заболевания.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с CAPS оказывается в рамках первичной специализированной медико-санитарной помощи и специализированной медицинской помощи в амбулаторных, стационарных и дневных стационарах ревматологического профиля. Диагностика и назначение патогенетической терапии рекомендуется проводить в условиях ревматологического стационара. Диспансерное наблюдение осуществляется как в стационарных, так и в амбулаторно-поликлинических условиях. Для обеспечения доступности современных методов лечения, включая генно-инженерные биологические препараты, пациенты с CAPS включены в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при CAPS включают показатели, отражающие своевременность и полноту диагностики, адекватность назначенного лечения, эффективность диспансерного наблюдения и медицинской реабилитации. К основным критериям относятся:

• Проведение полного комплекса диагностических исследований для установления диагноза CAPS и исключения других заболеваний со схожей симптоматикой.
• Своевременное назначение патогенетической терапии ингибиторами ИЛ-1.
• Мониторинг эффективности и безопасности терапии с использованием индексов активности заболевания (AIDAI, MWS-DAS) и индекса повреждения (ADDI), а также лабораторных и инструментальных методов.
• Проведение медицинской реабилитации пациентам с функциональной недостаточностью.
• Соблюдение рекомендаций по диспансерному наблюдению, профилактике осложнений и инфекций.
• Оценка качества жизни пациентов на фоне лечения.