Болезнь кленового сиропа клинические рекомендации

Введение

Болезнь «кленового сиропа», также известная как лейциноз, представляет собой редкое наследственное метаболическое расстройство, относящееся к группе аминоацидопатий. Это генетическое заболевание характеризуется нарушением обмена аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), а именно лейцина, изолейцина и валина, из-за дефицита фермента дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью. Болезнь проявляется широким спектром клинических симптомов, варьирующихся от тяжелых неонатальных форм до более легких проявлений в подростковом возрасте. Своевременная диагностика и лечение играют ключевую роль в предотвращении тяжелых осложнений и улучшении прогноза для пациентов.

Этиология и патогенез

В основе болезни «кленового сиропа» лежит генетически обусловленный дефицит мультиферментного комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD). Этот комплекс, локализованный во внутренней мембране митохондрий, играет ключевую роль во втором этапе катаболизма лейцина, изолейцина и валина. Дефицит BCKD возникает из-за мутаций в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD, кодирующих различные субъединицы ферментного комплекса. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез заболевания обусловлен накоплением в крови и других биологических жидкостях не только аминокислот с разветвленной цепью, но и их токсичных метаболитов, таких как 2-оксо-изокапроновая кислота и другие кетокислоты. Избыток лейцина и его производных оказывает нейротоксическое действие, нарушая транспорт других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это приводит к дефициту субстратов для синтеза нейромедиаторов (катехоламинов, серотонина) и белков в головном мозге, вызывая нейромедиаторные расстройства. Кроме того, в патогенезе важную роль играют кетоацидоз, электролитные нарушения (гипонатриемия), отек мозга, гипераммониемия, гипогликемия и дисфункция митохондрий. В случае дефицита E3-протеина, который является компонентом нескольких ферментных комплексов, включая пируватдегидрогеназный и α-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы, патогенез усложняется за счет нарушений цикла Кребса и развития лактат-ацидоза, что может рассматриваться как митохондриальное заболевание.

Эпидемиология

Болезнь «кленового сиропа» встречается во всех этнических группах, являясь панэтническим заболеванием. Средняя частота встречаемости среди новорожденных составляет приблизительно 1 на 185 000. Однако в некоторых популяциях наблюдается повышенная частота. Например, среди евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1 на 26 000 живорожденных, в Галисии (Испания) - 1 на 52 500, а среди меннонитов - 1 на 176.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) болезнь «кленового сиропа» кодируется как:

E71.0 – Болезнь «кленового сиропа»

Классификация заболевания

Существует несколько клинико-генетических форм болезни «кленового сиропа», классифицируемых в зависимости от возраста начала заболевания, тяжести симптомов и ответа на терапию тиамином:

• Классическая (неонатальная): Наиболее распространенная и тяжелая форма, дебютирующая в неонатальном периоде.
• Промежуточная: Характеризуется менее выраженными симптомами и более поздним началом, чем классическая форма.
• Интермиттирующая: Проявляется эпизодами метаболической декомпенсации, спровоцированными интеркуррентными инфекциями или диетическими погрешностями, между которыми пациенты могут быть относительно здоровы.
• Тиамин-зависимая: Редкая форма, при которой наблюдается частичный ответ на лечение высокими дозами тиамина.
• Обусловленная дефицитом Е3-протеина: Сопровождается лактат-ацидозом и может иметь широкий спектр проявлений, включая неврологические нарушения и поражение печени.

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления болезни «кленового сиропа» варьируют в зависимости от формы заболевания.

Классическая форма манифестирует в первые дни жизни новорожденного. Начальные симптомы включают отказ от еды, рвоту, повышенную раздражительность и резкий крик. Быстро развиваются неврологические симптомы: генерализованные судороги, мышечный гипертонус, сменяющийся гипотонией, летаргия, сомноленция, вплоть до комы. Характерны стереотипные движения, такие как "фехтование" и "езда на велосипеде". Без лечения состояние быстро ухудшается, приводя к отеку мозга и летальному исходу в раннем возрасте.

Интермиттирующая форма имеет более легкое течение. Дети развиваются нормально до 1-2 лет, после чего на фоне инфекций, стрессов или высокобелковой диеты возникают эпизоды метаболической декомпенсации. Проявляется нарушениями сознания (сомноленция, летаргия, кома), атаксией, судорогами и появлением характерного запаха мочи, напоминающего кленовый сироп или карамель.

Промежуточная форма характеризуется более постепенным развитием симптомов, включая проблемы с кормлением, задержку физического и психомоторного развития, интеллектуальную недостаточность и неврологические нарушения, сходные с классической формой, но менее выраженные.

Тиамин-зависимая форма клинически схожа с промежуточной формой, но отличается частичным ответом на терапию тиамином.

Форма, обусловленная дефицитом Е3-протеина, по клинической картине напоминает промежуточную форму, но характеризуется ранним развитием лактат-ацидоза.

Для всех форм болезни «кленового сиропа» характерен специфический запах мочи, напоминающий кленовый сироп или карамель, что является важным диагностическим признаком.

В более старшем возрасте и при интермиттирующей форме метаболическая декомпенсация может быть спровоцирована различными факторами, такими как инфекции, лихорадка, травмы, хирургические вмешательства, физические нагрузки или употребление большого количества белка.

Диагностика заболевания

Диагностика болезни «кленового сиропа» основывается на комплексном подходе, включающем клиническую оценку, анамнестические данные, результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Ключевые диагностические критерии:

• Характерное изменение концентрации аминокислот в крови: повышение уровней лейцина, изолейцина и валина, а также изменение соотношений аминокислот.
• Выявление патогенных вариантов в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD методом молекулярно-генетического тестирования.

Диагностический алгоритм включает:

1. Сбор анамнеза и физикальное обследование: Выявление отягощенного семейного анамнеза, характерных симптомов (отказ от еды, рвота, неврологические нарушения, запах мочи).
2. Лабораторные исследования:
   • Исследование кислотно-основного состояния и газов крови, электролитов, глюкозы, лактата, аммиака, кетоновых тел в моче: Для оценки метаболических нарушений в острый период.
   • Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи: Для оценки общего состояния и исключения других заболеваний.
   • Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) крови на аминокислоты и ацилкарнитины, анализ органических кислот мочи: Для биохимического подтверждения диагноза путем выявления повышенных уровней лейцина, изолейцина, валина и характерных органических кислот.
3. Молекулярно-генетическое тестирование: Анализ генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD для подтверждения генетической причины заболевания.
4. Инструментальные исследования:
   • МРТ головного мозга, нейросонография: Для выявления признаков отека мозга, особенно в острый период.
   • ЭЭГ: Для исключения эпилептической активности при наличии судорог.
   • УЗИ органов брюшной полости и почек, эхокардиография: Для оценки состояния внутренних органов.
5. Консультации специалистов: Мультидисциплинарный подход с привлечением врача-генетика, невролога, диетолога, гастроэнтеролога, кардиолога и других специалистов.

Дифференциальная диагностика проводится с другими метаболическими нарушениями, неонатальным сепсисом, менингитом, энцефалитом, гипогликемическими состояниями и другими заболеваниями, проявляющимися в неонатальном периоде.

Лечение заболевания

Лечение болезни «кленового сиропа» направлено на снижение уровня токсичных метаболитов, предотвращение метаболических кризов и обеспечение нормального роста и развития пациента.

Основные направления лечения:

1. Диетотерапия:
   • Ограничение потребления натурального белка: Строгое ограничение продуктов, содержащих лейцин, изолейцин и валин.
   • Специализированные аминокислотные смеси: Использование смесей, не содержащих лейцин, изолейцин и валин, для восполнения потребности в белке и калориях.
   • Добавки изолейцина и валина: Для поддержания адекватного уровня этих аминокислот и предотвращения их дефицита.
   • Индивидуальный расчет белка: Определение допустимого количества натурального белка в рационе с учетом возраста, формы заболевания и толерантности пациента.
2. Кофакторная терапия:
   • Тиамин: Назначение высоких доз тиамина при тиамин-зависимой форме заболевания.
3. Медикаментозная терапия:
   • Левокарнитин: Для усиления связывания и выведения метаболитов аминокислот с разветвленной цепью.
   • Противосудорожная терапия: Симптоматическое лечение эпилепсии.
4. Лечение метаболического криза:
   • Экстренная госпитализация и интенсивная терапия: Немедленное начало лечения при первых признаках криза.
   • Исключение натурального белка: Полное исключение натурального белка из рациона на 24-48 часов.
   • Высококалорийное питание: Обеспечение достаточной калорийности за счет растворов декстрозы, глюкозы, липидов.
   • Коррекция метаболического ацидоза: Внутривенное введение растворов бикарбоната натрия.
   • Снижение гипераммониемии: Применение бензоата натрия.
   • Экстракорпоральные методы детоксикации: Гемодиализ, перитонеальный диализ, гемодиафильтрация при тяжелых кризах, не поддающихся консервативной терапии.
5. Трансплантация печени: Рассмотрение трансплантации печени как варианта лечения в тяжелых случаях, не отвечающих на консервативную терапию.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация пациентов с болезнью «кленового сиропа» направлена на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций. Важным аспектом является психологическая поддержка пациентов и их семей, а также обучение родителей принципам диетотерапии и неотложной помощи при метаболических кризах.

Профилактика Болезни кленового сиропа

Первичная профилактика болезни «кленового сиропа» включает генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом и проведение пренатальной или преимплантационной диагностики.

Вторичная профилактика направлена на раннее выявление и своевременное начало лечения. В Российской Федерации с 2023 года введен расширенный неонатальный скрининг, включающий диагностику болезни «кленового сиропа». Для профилактики метаболических кризов важно информирование родителей о заболевании, провоцирующих факторах и мерах неотложной помощи. Рекомендуется проведение вакцинации по национальному календарю прививок с соблюдением мер предосторожности и на фоне строгого соблюдения диеты.

Диспансерное наблюдение включает регулярный контроль клинико-лабораторных показателей, уровня аминокислот, оценку психомоторного развития, консультации специалистов и коррекцию диетотерапии.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с болезнью «кленового сиропа» требует мультидисциплинарного подхода и координации действий различных специалистов. Ведущую роль играет врач-генетик, который осуществляет основное наблюдение, разрабатывает план обследования и лечения, консультирует семью и координирует работу других специалистов. Госпитализация показана как в плановом порядке для диагностики и коррекции лечения, так и в экстренном – при развитии метаболических кризов. Принципы организации медицинской помощи включают предоставление полной информации пациенту и семье, обеспечение доступности специализированной и паллиативной помощи, привлечение мультидисциплинарной команды и информирование о общественных организациях поддержки.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при болезни «кленового сиропа» включают своевременность и полноту диагностических мероприятий (ТМС крови и мочи, молекулярно-генетическое тестирование), назначение специализированного лечебного питания, адекватность терапии метаболических кризов и регулярность диспансерного наблюдения. Оценка качества осуществляется на основе выполнения установленных стандартов и клинических рекомендаций.