Болезнь Гоше клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Болезнь Гоше – это наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, являющееся наиболее распространенной формой среди них. В основе патологии лежит генетически обусловленный дефицит фермента β-глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов, формируя так называемые клетки Гоше. Это нарушение вызывает широкий спектр клинических проявлений и может существенно влиять на качество жизни пациентов.

Этиология и патогенез

Болезнь Гоше обусловлена мутациями в гене GBA, расположенном на хромосоме 1q22, который кодирует фермент β-глюкоцереброзидазу. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, то есть для развития заболевания необходимо наличие мутаций в обеих аллелях гена. Дефицит фермента приводит к нарушению катаболизма глюкоцереброзида – промежуточного продукта распада гликосфинголипидов. Нерасщепленный глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов, которые, перегружаясь липидами, трансформируются в клетки Гоше.

Накопление клеток Гоше в органах ретикулоэндотелиальной системы, таких как селезенка, печень и костный мозг, вызывает ряд патологических процессов. Хроническая активация макрофагов приводит к цитокиновому дисбалансу, стимулирует моноцитопоэз и инфильтрацию органов клетками Гоше. Это, в свою очередь, обуславливает спленомегалию, гепатомегалию, инфильтрацию костного мозга, а также нарушения регуляторных функций макрофагов, которые, как предполагается, играют роль в развитии цитопении и поражении костно-суставной системы.

Эпидемиология

Болезнь Гоше относится к редким заболеваниям, общая частота встречаемости варьирует от 1:40 000 до 1:100 000 в различных популяциях. В популяции евреев-ашкенази заболевание встречается значительно чаще, достигая частоты 1:45. Распространенность болезни Гоше в России, по данным 2019 года, составляет примерно 1 случай на 360 000 взрослого населения, а среди детей – 0.32 на 100 000 детского населения (данные 2015 года). Эти цифры подчеркивают важность своевременной диагностики и организации специализированной медицинской помощи для пациентов с этим редким заболеванием.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) болезнь Гоше кодируется в рубрике E75.2 – Другие сфинголипидозы. Эта классификация позволяет стандартизировать учет заболеваемости и смертности, а также облегчает обмен медицинской информацией на международном уровне.

Классификация заболевания или состояния

Болезнь Гоше классифицируется на три основных типа, различающихся по наличию и характеру неврологических проявлений:

• Тип I (невронопатический) – наиболее распространенный вариант, составляющий около 94% случаев. Характеризуется отсутствием первичного поражения центральной нервной системы (ЦНС). Может проявляться в любом возрасте, от детства до взрослой жизни, с широким спектром клинических проявлений.

• Тип II (острый нейронопатический) – редкая и наиболее тяжелая форма, дебютирующая в раннем младенчестве. Характеризуется быстро прогрессирующим поражением ЦНС, приводящим к летальному исходу, как правило, до 2-х лет.

• Тип III (хронический нейронопатический) – промежуточная форма, при которой неврологические симптомы развиваются позже, обычно в детском или подростковом возрасте. Течение заболевания более медленное по сравнению с типом II, но также приводит к неврологическим нарушениям и сокращению продолжительности жизни.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина болезни Гоше крайне вариабельна и зависит от типа заболевания, возраста пациента и степени органного поражения. Основные проявления включают:

• Спленомегалия: Увеличение селезенки является одним из наиболее частых и характерных признаков. Размеры селезенки могут значительно превышать норму, вплоть до 80 раз. Возможны инфаркты селезенки, но часто они протекают бессимптомно.

• Гепатомегалия: Печень также часто увеличена, обычно в 2-4 раза. Функция печени, как правило, сохранена, но в ряде случаев наблюдается умеренное повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз).

• Цитопения: Тромбоцитопения является ранним и характерным проявлением, приводя к повышенной кровоточивости. Позже могут развиваться анемия и лейкопения.

• Поражение костей: Вариабельно от бессимптомной остеопении до выраженного остеопороза и аваскулярных некрозов. Костно-суставные проявления могут включать боли, патологические переломы, костные кризы (эпизоды интенсивной боли в костях, лихорадки и местных воспалительных признаков), деформации костей (например, колбы Эрленмейера). У детей может наблюдаться задержка роста и полового развития.

• Поражение ЦНС (типы II и III): Включает разнообразные неврологические симптомы, такие как глазодвигательные нарушения, атаксия, задержка психомоторного развития, судороги, экстрапирамидная ригидность, интеллектуальные нарушения, поведенческие расстройства.

• Поражение легких: Встречается реже, проявляется как интерстициальное поражение легких или легочная гипертензия.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика болезни Гоше основывается на комплексном подходе, включающем:

• Клиническая оценка: Анализ анамнеза и жалоб пациента, выявление характерных симптомов (спленомегалия, гепатомегалия, цитопения, костные проявления, неврологические симптомы). Физикальное обследование, направленное на оценку размеров печени и селезенки, наличие геморрагического синдрома, костно-суставных деформаций и неврологических нарушений.

• Лабораторная диагностика:

  • Энзимодиагностика: Определение активности β-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови или фибробластах кожи. Снижение активности фермента ниже референсных значений подтверждает диагноз.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Выявление мутаций в гене GBA методом ПЦР и секвенирования. Подтверждение диагноза при обнаружении биаллельных патогенных мутаций.
  • Цитологическое исследование костного мозга: Обнаружение клеток Гоше в мазке костного мозга или трепанобиоптате, хотя их отсутствие не исключает диагноз.

• Инструментальная диагностика:

  • УЗИ органов брюшной полости: Оценка размеров печени и селезенки, их структуры.
  • Рентгенография и КТ костей: Выявление костных изменений, таких как колбы Эрленмейера, остеопороз, деструктивные изменения, аваскулярные некрозы.
  • МРТ костей: Более чувствительный метод для оценки инфильтрации костного мозга и ранних признаков аваскулярного некроза.
  • МРТ или КТ органов брюшной полости: Для более точного определения объемов печени и селезенки.
  • ЭКГ и ЭхоКГ: Для оценки сердечно-сосудистой системы, особенно при подозрении на легочную гипертензию.
  • Денситометрия: Для оценки минеральной плотности костной ткани и выявления остеопороза.

• Консультации специалистов: Необходимы консультации гематолога, гастроэнтеролога, ортопеда-травматолога, невролога, генетика, офтальмолога, ЛОР-врача и эндокринолога для комплексной оценки состояния пациента и выявления сопутствующей патологии.

Лечение заболевания

Основным направлением лечения болезни Гоше является патогенетическая терапия, направленная на устранение или снижение накопления глюкоцереброзида. Существуют два основных подхода:

• Заместительная ферментная терапия (ЗФТ): Внутривенное введение рекомбинантной β-глюкоцереброзидазы (имиглюцераза, велаглюцераза альфа, талиглюцераза альфа). ЗФТ является "золотым стандартом" лечения болезни Гоше типа I и некоторых случаев типа III. Показания к ЗФТ включают клинически значимую цитопению, поражение костей, спленомегалию, гепатомегалию, поражение легких. Дозировка и режим введения подбираются индивидуально.

• Субстратредуцирующая терапия (СРТ): Пероральный прием препаратов (элиглустат), ингибирующих синтез глюкоцереброзида. СРТ является альтернативой ЗФТ для пациентов с болезнью Гоше типа I легкой и средней степени тяжести.

• Симптоматическое лечение: Направлено на облегчение симптомов и поддержание функций органов и систем. Включает обезболивание при костных кризах, переливание компонентов крови при цитопении, ортопедическое лечение костно-суставных осложнений, лечение легочной гипертензии и других осложнений.

Хирургическое лечение: Спленэктомия не рекомендуется при болезни Гоше, за исключением абсолютных показаний (например, разрыв селезенки). Ортопедические операции (эндопротезирование суставов) могут быть необходимы при необратимых поражениях костно-суставной системы.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в улучшении качества жизни пациентов с болезнью Гоше, особенно при наличии костно-суставных поражений или после ортопедических операций. Реабилитационные мероприятия могут включать лечебную физкультуру, физиотерапию, санаторно-курортное лечение в санаториях ортопедического профиля.

Профилактика Болезни Гоше

Первичная профилактика болезни Гоше как наследственного заболевания не разработана. Вторичная профилактика включает:

• Медико-генетическое консультирование: Для семей с больными детьми и взрослых пациентов с болезнью Гоше при планировании беременности.
• Пренатальная диагностика: Для выявления болезни Гоше у плода в семьях с высоким риском (наличие больных детей в анамнезе).

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с болезнью Гоше должно быть комплексным и междисциплинарным. Заместительная ферментная терапия предоставляется в рамках государственных программ. Госпитализация показана для диагностики, оценки тяжести заболевания, коррекции дозы препаратов, проведения ортопедического лечения, а также при развитии осложнений. Важным аспектом является организация специализированных центров для диагностики и лечения болезни Гоше, обеспечивающих экспертную медицинскую помощь.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при болезни Гоше включают:

1. Проведение энзимодиагностики и/или молекулярно-генетического тестирования для подтверждения диагноза.
2. Выполнение общего клинического анализа крови.
3. Проведение УЗИ или КТ органов брюшной полости.
4. Консультация врача-ортопеда при наличии костно-суставной патологии.
5. Проведение МРТ костей (бедренных и тазобедренных).
6. Выполнение биохимического анализа крови (печеночные ферменты, билирубин, общий белок, липидный спектр, глюкоза).
7. Назначение ферментозаместительной терапии при наличии показаний (цитопения, поражение костей, спленомегалия, гепатомегалия, поражение легких).