Забрюшинные неорганные саркомы клинические рекомендации

Введение

Забрюшинные неорганные саркомы (ЗНС) представляют собой редкую и гетерогенную группу злокачественных новообразований мезенхимального происхождения, развивающихся в забрюшинном пространстве. Эти опухоли отличаются разнообразием гистологических типов и степеней злокачественности, исключая при этом опухоли, происходящие из коры и мозгового вещества надпочечников, параганглиев забрюшинного пространства и мезенхимальные опухоли органов малого таза. Ключевой особенностью ЗНС является их происхождение из неорганных структур забрюшинного пространства, что отличает их от сарком, возникающих в органах брюшной полости и малого таза. В клинической практике, понимание биологических особенностей, классификации и подходов к лечению забрюшинных неорганных сарком играет решающую роль в определении тактики ведения пациентов и улучшении исходов заболевания.

Этиология и патогенез

На сегодняшний день этиология забрюшинных неорганных сарком остается не до конца изученной. В развитии данных новообразований не выделяют специфических этиологических факторов. Патогенез ЗНС сложен и многофакторен, включая генетические и молекулярные механизмы.

Среди гистологических вариантов ЗНС, липосаркомы являются наиболее распространенными. Эти опухоли развиваются из жировой ткани забрюшинного пространства, такой как паранефральная клетчатка или брыжейка кишечника. Лейомиосаркомы, занимающие второе место по частоте, происходят из гладкомышечных клеток, в забрюшинной локализации это могут быть миоциты брыжейки тонкой кишки или мышечные клетки стенок нижней полой вены и ее ветвей. Злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (злокачественные шванномы) представляют собой третью по распространенности группу ЗНС и возникают из шванновских клеток и периневральных фибробластов.

Генетические аномалии играют важную роль в патогенезе ЗНС. В зависимости от генетического профиля, саркомы делят на группы с простым («транслокационным») и сложным кариотипом («нетранслокационным»). Изучение генетических нарушений, таких как амплификации генов MDM2 и CDK4 при липосаркомах, транслокации генов FUS-DDIT3 и EWSR1-DDIT3 при миксоидных липосаркомах, и другие, имеет значение для уточнения диагноза и определения потенциальных мишеней для таргетной терапии. Также, возникновение некоторых видов сарком может быть связано с наследственными синдромами, такими как нейрофиброматоз и семейный полипоз.

Эпидемиология

В России точные эпидемиологические данные о заболеваемости забрюшинными неорганными саркомами на данный момент отсутствуют. Известно, что ЗНС составляют значительную долю, приблизительно 15%, от всех сарком мягких тканей. Ввиду редкости заболевания и гетерогенности группы опухолей, сбор и анализ эпидемиологических данных представляет собой сложную задачу. Дальнейшие исследования в этой области необходимы для более точной оценки распространенности и выявления факторов риска развития ЗНС в российской популяции.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) забрюшинные неорганные саркомы кодируются рубриками C48.0 (Забрюшинное пространство) и C48.8 (Поражение забрюшинного пространства и брюшины, выходящее за пределы одной вышеуказанной локализации). Важно отметить, что ЗНС классифицируются в рамках сарком мягких тканей, что подчеркивает их гистогенетическое родство и общие подходы к диагностике и лечению с другими саркомами этой группы.

Классификация заболевания или состояния

Классификация забрюшинных неорганных сарком основывается на нескольких ключевых аспектах, включая гистологический тип, степень злокачественности, стадию заболевания и генетические характеристики опухоли.

Гистологическая классификация: Согласно Международной классификации онкологических заболеваний (МКБ-О), ЗНС подразделяются на различные гистологические типы в зависимости от линии дифференцировки опухолевых клеток. Основные гистологические типы включают:

• Липосаркомы: высокодифференцированная, дедифференцированная, миксоидная, плеоморфная, миксоидная плеоморфная.
• Лейомиосаркомы.
• Рабдомиосаркомы: эмбриональная, альвеолярная, веретеноклеточная/склерозирующая, плеоморфная.
• Фибросаркомы: солитарная фиброзная опухоль (доброкачественная и злокачественная), воспалительная миофибробластическая опухоль.
• Опухоли оболочек периферических нервов: злокачественная опухоль оболочек периферических нервов.
• Ангиосаркомы.
• Редкие типы: периваскулярная эпителиоидная опухоль (ПЭКома), синовиальная саркома, эпителиоидная саркома, саркома Юинга (внекостная), внепочечная рабдоидная опухоль, десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль, недифференцированные саркомы (круглоклеточная, плеоморфная, веретеноклеточная).

Клинико-прогностические группы: Мезенхимальные новообразования, включая ЗНС, классифицируются на клинико-прогностические группы, отражающие их биологический потенциал:

• Доброкачественные опухоли.
• Инфильтративные, неметастазирующие опухоли (например, атипичная липоматозная опухоль).
• Инфильтративные, редко метастазирующие опухоли (например, солитарная фиброзная опухоль, воспалительная миофибробластическая опухоль).
• Злокачественные опухоли (истинные саркомы) с высоким риском метастазирования (например, дедифференцированная липосаркома, лейомиосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов).

Стадирование TNM: Стадирование забрюшинных неорганных сарком проводится по системе TNM (8-е издание, 2017 г.), учитывающей размер опухоли (T), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N) и отдаленных метастазов (M), а также степень злокачественности (G). Размер опухоли классифицируется от T1 (≤5 см) до T4 (>15 см). Степень злокачественности (G) подразделяется на G1 (низкая) и G2-G3 (высокая). Стадия заболевания определяется комбинацией этих параметров.

Генетические аномалии: Выявление специфических генетических аномалий имеет важное диагностическое и прогностическое значение. Для различных гистологических типов ЗНС характерны определенные генетические нарушения, такие как амплификации генов MDM2 и CDK4 при липосаркомах, транслокации генов FUS-DDIT3 и EWSR1-DDIT3 при миксоидных липосаркомах, транслокация NAB2-STAT6 при солитарных фиброзных опухолях и другие. Молекулярно-генетическое исследование может быть полезно для уточнения гистологического подтипа опухоли и определения тактики лечения.

Степень злокачественности (FNCLCC): Для определения степени злокачественности сарком используется система FNCLCC (Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer), основанная на оценке дифференцировки опухолевых клеток, митотического индекса и наличия некрозов. Система FNCLCC позволяет градировать саркомы на G1 (низкая степень злокачественности), G2 и G3 (высокая степень злокачественности). Данная система имеет прогностическое значение, однако ее эффективность может быть ограничена для некоторых типов сарком. Для солитарных фиброзных опухолей используется шкала оценки риска метастазирования Demicco.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина забрюшинных неорганных сарком характеризуется неспецифичностью и часто длительным бессимптомным течением на ранних стадиях. Медленный экспансивный рост опухоли может приводить к достижению значительных размеров (более 20-30 см в диаметре) до появления первых клинических проявлений. Болевой синдром, как правило, отсутствует на ранних этапах, что затрудняет своевременную диагностику.

Симптомы ЗНС зависят от размера и локализации опухоли, а также от вовлечения соседних органов и структур. По мере роста опухоль может вызывать:

• Чувство дискомфорта или тяжести в животе или пояснице.
• Объемное образование, пальпируемое через брюшную стенку.
• Боли в животе или пояснице (при прорастании в нервные структуры или сдавлении органов).
• Симптомы сдавления соседних органов: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, запоры), мочевыделительной системы (нарушение мочеиспускания), сосудистые нарушения (отеки нижних конечностей).
• Общие симптомы: слабость, утомляемость, снижение аппетита, потеря веса (на поздних стадиях).

Клинические проявления могут варьировать в зависимости от гистологического типа ЗНС. Липосаркомы часто протекают бессимптомно и могут быть трудно диагностированы при ультразвуковом исследовании. Лейомиосаркомы могут иметь более агрессивное течение и склонность к метастазированию. Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов могут сопровождаться болевым синдромом при вовлечении нервных стволов. При тазовой локализации ЗНС необходимо исключать органную принадлежность опухоли (образования матки, яичников, прямой кишки, предстательной железы, мочевого пузыря).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика забрюшинных неорганных сарком включает комплекс клинических, инструментальных и морфологических методов, направленных на установление диагноза, определение гистологического типа, степени злокачественности, стадии заболевания и распространенности опухолевого процесса.

Клиническое обследование: Сбор анамнеза и физикальное обследование играют важную роль на начальном этапе диагностики. Врач оценивает жалобы пациента, анамнез заболевания, проводит пальпацию живота для выявления объемных образований.

Инструментальные методы диагностики:

• Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза: Является основным методом лучевой диагностики для первичной оценки ЗНС. КТ позволяет определить локализацию, размеры, структуру опухоли, ее взаимоотношение с окружающими органами и сосудами, выявить признаки местного распространения и отдаленных метастазов. Использование внутривенного контрастирования повышает информативность метода.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза: Рекомендуется при локализации опухоли в малом тазу или подозрении на инвазию в спинномозговой канал. МРТ обеспечивает более детальную визуализацию мягких тканей и позволяет уточнить распространенность опухоли в данной области.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ): Может быть использовано в качестве первичного метода скрининга, но его информативность ограничена, особенно для липосарком. УЗИ может помочь в навигации при проведении биопсии.
• Сцинтиграфия почек и мочевыделительной системы: Проводится при высоком риске почечной недостаточности, особенно при планировании нефрэктомии, для оценки функции контралатеральной почки.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ): Рутинное применение ПЭТ-КТ не рекомендуется, но в отдельных случаях может быть полезно для оценки распространенности процесса и выявления отдаленных метастазов.

Морфологическая верификация: Окончательный диагноз ЗНС устанавливается на основании морфологического исследования биопсийного материала.

• Пункционная чрескожная биопсия (core-биопсия): Является предпочтительным методом получения материала для гистологического исследования. Биопсия выполняется под контролем УЗИ или КТ, с использованием игл 14-18G. Рекомендуется брать не менее 4 фрагментов ткани из наиболее солидного участка опухоли. Повторная биопсия может потребоваться в случае неинформативности первого образца.
• Интраоперационная биопсия: В редких случаях, при технической невозможности чрескожной биопсии, может быть выполнена интраоперационная core-биопсия во время диагностической лапароскопии или лапаротомии. Открытая или лапароскопическая биопсия опухоли без планирования радикального лечения не рекомендуется из-за риска диссеминации опухолевых клеток.
• Патолого-анатомическое исследование операционного материала: Проводится после хирургического удаления опухоли для уточнения гистологического типа, степени злокачественности (FNCLCC), оценки лечебного патоморфоза (при проведении неоадъювантной терапии) и определения радикальности операции. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование может быть использовано для уточнения гистологического типа и дифференциальной диагностики. Молекулярно-генетическое исследование может быть выполнено для выявления специфических генетических аномалий.

Дифференциальная диагностика: Дифференциальную диагностику ЗНС проводят с первичными органными опухолями забрюшинной и тазовой локализации, метастазами злокачественных опухолей в забрюшинные лимфатические узлы (лимфомы, герминогенные опухоли, метастазы эпителиальных опухолей), а также с доброкачественными образованиями забрюшинного пространства.

Лечение заболевания

Лечение забрюшинных неорганных сарком является сложной задачей, требующей мультидисциплинарного подхода и индивидуализации тактики ведения пациента. Основными методами лечения являются хирургическое вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия.

Мультидисциплинарный консилиум: Для разработки оптимального плана лечения каждого пациента с ЗНС рекомендуется проведение мультидисциплинарного консилиума с участием хирурга-онколога, химиотерапевта, радиотерапевта, рентгенолога и патологоанатома.

Хирургическое лечение: Хирургическое удаление опухоли является основным методом лечения, позволяющим достичь излечения при локализованных и местно-распространенных ЗНС. Целью операции является полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей (R0 резекция). В ряде случаев, для достижения R0 резекции, может потребоваться выполнение комбинированных операций с резекцией соседних органов. При невозможности R0 резекции, выполняется R1 резекция (микроскопически определяемая остаточная опухоль).

Лечение рецидивов ЗНС, особенно локальных, также должно быть направлено на хирургическое удаление. При мультифокальных рецидивах и отдаленных метастазах, хирургическое лечение может быть нецелесообразно, и на первый план выходят системные методы лечения. Хирургическое удаление олигометастазов забрюшинных липо- и лейомиосарком может рассматриваться в отдельных случаях, при благоприятных прогностических факторах.

Лечение лейомиосарком нижней полой вены требует особого подхода, направленного на удаление опухоли с обеспечением адекватного кровотока по нижней полой вене и ее притокам, с возможным применением сосудистой пластики и протезирования.

Химиотерапия: Химиотерапия играет важную роль в лечении забрюшинных неорганных сарком, особенно при нерезектабельных, метастатических и рецидивирующих опухолях.

• Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия: Рутинное проведение адъювантной или неоадъювантной химиотерапии при резектабельных ЗНС, в частности липосаркомах, не рекомендуется. Однако, в отдельных случаях, при определенных гистологических подтипах (миксоидная, плеоморфная липосаркома, синовиальная саркома) и высокой степени злокачественности, неоадъювантная химиотерапия может быть рассмотрена для улучшения резектабельности и снижения риска рецидива.
• Лекарственная терапия нерезектабельных и диссеминированных ЗНС: Системная химиотерапия является стандартом лечения нерезектабельных и метастатических ЗНС. В первой линии терапии, препаратами выбора являются режимы на основе доксорубицина, в том числе комбинации доксорубицина с ифосфамидом (схемы AI, HD AI), режимы GemTax (гемцитабин + доцетаксел), ADIC (доксорубицин + дакарбазин) и монотерапия доксорубицином. Выбор режима химиотерапии зависит от гистологического типа опухоли, степени злокачественности, общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. Для химиорезистентных гистотипов (светлоклеточная саркома, солитарная фиброзная опухоль) в первой линии может быть использован пазопаниб. Для неоперабельных ПЭКом эффективен эверолимус. При ангиосаркомах первой линией терапии является паклитаксел.

Во второй и последующих линиях терапии, при сохранном удовлетворительном общем состоянии пациента, возможно применение комбинированных режимов химиотерапии. Монотерапия ифосфамидом эффективна при дедифференцированной липосаркоме, синовиальной саркоме и злокачественных опухолях оболочек периферических нервов. Трабектедин может быть использован при лейомиосаркомах. Эрибулин показан при липосаркомах. Пазопаниб может быть назначен при ЗНС, за исключением липосарком. Комбинации гемцитабина с доцетакселом или дакарбазином эффективны при лейомиосаркомах и дедифференцированных плеоморфных саркомах. Монотерапия дакарбазином может быть использована у пациентов с ECOG 2. Палбоциклиб и абемациклиб могут быть эффективны при липосаркомах в поздних линиях терапии. Гемцитабин может быть использован при ангиосаркомах. Пембролизумаб может быть рассмотрен при недифференцированных плеоморфных саркомах с высоким уровнем мутационной нагрузки (TMB-H ≥10). Кризотиниб эффективен при воспалительных миофибробластических опухолях с транслокацией ALK.

Лучевая терапия: Рутинное применение неоадъювантной или адъювантной лучевой терапии при забрюшинных саркомах не рекомендуется. Неоадъювантная лучевая терапия может быть рассмотрена при первичных липосаркомах G1 и при местном рецидиве липосарком, вне зависимости от степени злокачественности. Предпочтительно использование конформной лучевой терапии (IMRT).

Обезболивание и сопутствующая терапия: Обезболивание у пациентов с ЗНС проводится в соответствии с принципами лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных. Сопутствующая терапия направлена на профилактику и лечение осложнений химиотерапии и лучевой терапии (тошнота, рвота, нейтропения, гепатотоксичность, кардиотоксичность, нефротоксичность, тромбоэмболические осложнения, иммуноопосредованные нежелательные явления) и включает противорвотные препараты, колониестимулирующие факторы, гепатопротекторы, кардиопротекторы, нефропротекторы, антикоагулянты и иммуносупрессивную терапию по показаниям. Важную роль играет нутритивная поддержка.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в восстановлении функционального состояния и качества жизни пациентов после лечения забрюшинных неорганных сарком. Реабилитация включает предреабилитацию, реабилитацию после хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии, а также психологическую реабилитацию.

Предреабилитация: Рекомендуется проведение предреабилитации до начала лечения, включающей физическую подготовку (ЛФК), психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациента. Предреабилитация направлена на улучшение функционального состояния пациента перед операцией, снижение риска послеоперационных осложнений и ускорение восстановления.

Реабилитация после хирургического лечения: Реабилитация после хирургического лечения проводится в три этапа:

• Первый этап: Начинается в период специализированного лечения в стационаре и включает двигательную реабилитацию, психологическую поддержку и трудотерапию.
• Второй этап: Проводится в стационарных условиях реабилитационных центров или отделений и направлен на восстановление функциональных нарушений, коррекцию лимфедемы (при ее наличии) и улучшение качества жизни.
• Третий этап: Проводится в амбулаторных условиях и санаторно-курортных организациях и направлен на поддержание достигнутого уровня функционального восстановления и социальную адаптацию.

Реабилитация при химиотерапии и лучевой терапии: Раннее начало физических нагрузок на фоне химиотерапии и лучевой терапии помогает профилактике мышечной слабости, гипотрофии и снижения толерантности к физической нагрузке. Рекомендуется выполнение комплекса ЛФК, включающего аэробные и силовые упражнения, а также психологическая поддержка.

Психологическая реабилитация: Психологическая реабилитация направлена на коррекцию психологических реакций на заболевание и лечение, снижение тревоги и депрессии, улучшение совладающего поведения и социальной адаптации. Рекомендуются психообразовательные мероприятия и психологическая поддержка.

Профилактика Забрюшинных неорганных сарком

В связи с неясной этиологией забрюшинных неорганных сарком, специфические методы профилактики на данный момент не разработаны. Общие рекомендации по профилактике злокачественных новообразований включают ведение здорового образа жизни, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, поддержание нормального веса, регулярную физическую активность, сбалансированное питание и своевременное обращение к врачу при появлении любых подозрительных симптомов. Ранняя диагностика и своевременное лечение являются ключевыми факторами, влияющими на исход заболевания.

Диспансерное наблюдение: После лечения ЗНС пациентам рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение, включающее контрольные обследования (КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза) для своевременного выявления рецидивов и метастазов. Рекомендуемая схема диспансерного наблюдения включает КТ через 2 недели после операции, затем через 3 месяца, далее каждые 6 месяцев в течение 5 лет, и затем ежегодно.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с забрюшинными неорганными саркомами в Российской Федерации осуществляется в соответствии с действующим законодательством и нормативными актами Министерства здравоохранения РФ. Медицинская помощь оказывается в рамках первичной медико-санитарной помощи, специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом в центре амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичном онкологическом кабинете (ПОК) медицинской организации. При подозрении на ЗНС пациент направляется на консультацию в ЦАОП или ПОК. Врач-онколог ЦАОП/ПОК организует диагностические исследования, включая биопсию, для установления диагноза.

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами и радиотерапевтами в онкологических диспансерах или медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями. Тактика лечения определяется консилиумом врачей-специалистов. Показания для госпитализации и выписки определяются консилиумом врачей. Маршрутизация пациентов в другие медицинские организации, в том числе федеральные центры, осуществляется при необходимости проведения сложных диагностических или лечебных процедур, а также в сложных клинических ситуациях. Сроки оказания специализированной медицинской помощи не должны превышать 14 календарных дней с момента гистологической верификации диагноза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с забрюшинными неорганными саркомами включают:

1. Выполнение компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием.
2. Выполнение сцинтиграфии почек при высоком риске почечной недостаточности и планировании нефрэктомии.
3. Выполнение предоперационной чрескожной core-биопсии при местно-распространенном процессе с указанием гистологического типа и степени злокачественности.
4. Выполнение радикального хирургического вмешательства при операбельном локализованном или местно-распространенном процессе.
5. Проведение мультидисциплинарного консилиума перед операцией.
6. Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с указанием необходимых параметров, степени злокачественности и степени патоморфоза (при неоадъювантной терапии).
7. Назначение лекарственной терапии при нерезектабельной/метастатической опухоли.