Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек клинические рекомендации

Введение

Вторичное злокачественное новообразование головного мозга, также известное как метастатическое поражение головного мозга (МГМ), представляет собой гетерогенную группу интракраниальных опухолей. Эти новообразования являются результатом распространения злокачественных клеток из первичного очага, расположенного вне центральной нервной системы. МГМ характеризуются разнообразием происхождения первичной опухоли, гистологической структуры, клинического течения и ответа на лечение, что делает их сложной проблемой в современной онкологии и нейроонкологии. В отличие от первичных опухолей головного мозга, которые возникают непосредственно из клеток мозга или его оболочек, вторичные опухоли представляют собой метастатическое распространение рака из других органов.

Этиология и патогенез

Метастазирование в головной мозг – это многоэтапный процесс, в ходе которого опухолевые клетки отрываются от первичной опухоли и проходят через ряд сложных биологических барьеров для колонизации головного мозга. Этот каскад начинается с отделения клеток от первичного опухолевого очага, за которым следует их выживание в системном кровотоке. Для достижения центральной нервной системы (ЦНС) опухолевые клетки должны преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), сложную структуру, защищающую мозг от циркулирующих веществ. Проникновение через ГЭБ и выживание в микроокружении ЦНС обеспечивается иммуносупрессивными механизмами, которые позволяют опухолевым клеткам избегать иммунологического распознавания и создавать благоприятную среду для роста.

Ключевые этапы метастатического каскада включают остановку опухолевых клеток в сосудах головного мозга, их периваскулярный рост, кооптацию сосудов и ангиогенез, процессы, необходимые для формирования макрометастазов. Микроокружение, состоящее из опухолевых и резидентных клеток ЦНС, играет решающую роль в регуляции роста метастазов и их ответа на терапию. Концепция "предметастатической ниши" подчеркивает способность опухолевых клеток подготавливать микроокружение мозга к метастатическому обсеменению, обеспечивая выживание и пролиферацию метастатических клеток.

Опухолевые стволовые клетки, присутствующие в метастазах, вносят вклад в резистентность к лечению и повышенную вероятность рецидивов. Сигнальные пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) играют важную роль в ангиогенезе и представляют собой потенциальные мишени для таргетной терапии. Кроме того, процессы эпителиально-мезенхимального (EMT) и мезенхимально-эпителиального переходов (MET) также влияют на метастатическое распространение и прогрессирование опухоли в головном мозге.

Эпидемиология

Метастатическое поражение головного мозга является распространенным осложнением рака, особенно при определенных типах первичных опухолей. Частота МГМ варьируется в зависимости от гистологического типа первичной опухоли и стадии заболевания.

Среди пациентов с раком легкого, частота метастазирования в головной мозг наиболее высока при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ), за которым следуют аденокарцинома и плоскоклеточный рак. При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) частота МГМ также значительна, причем риск метастазирования зависит от молекулярно-генетических характеристик опухоли, таких как мутации EGFR, KRAS G12C и ALK транслокации.

Меланома и рак молочной железы также являются частыми первичными опухолями, метастазирующими в головной мозг. Для рака молочной железы риск МГМ варьируется в зависимости от подтипа опухоли, причем HER2-положительные и трижды негативные подтипы имеют более высокий риск метастазирования в головной мозг. Другие виды рака, такие как рак почки, семинома и рак пищевода, также могут метастазировать в головной мозг, хотя и с меньшей частотой.

В целом, накопленная выживаемость пациентов с раком привела к увеличению числа случаев МГМ. По оценкам, у 40% пациентов с меланомой и до 30% пациентов с генерализованным раком молочной железы в течение их жизни развиваются метастазы в головной мозг.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек кодируется как C79.3. Этот код используется для классификации случаев, когда опухоль в головном мозге является результатом метастазирования из первичного очага в другом органе.

Классификация заболевания

Метастатическое поражение головного мозга классифицируется по различным параметрам, имеющим клиническое значение для определения тактики лечения и прогноза. Основной классификацией является разделение на основе количества метастатических очагов в головном мозге:

• Единичные метастазы: наличие одного очага в головном мозге. В некоторых случаях выделяют солитарные метастазы, которые представляют собой единственный очаг в головном мозге при отсутствии других признаков отдаленного метастазирования.
• Олигометастатическое поражение: наличие ограниченного числа метастазов в головном мозге, обычно нескольких очагов (до 4, согласно тексту).
• Множественные метастазы: наличие большого количества метастатических очагов в головном мозге (5 и более, согласно тексту).

Эта классификация важна, поскольку количество метастазов влияет на выбор методов лечения, причем единичные и олигометастатические поражения часто рассматриваются как кандидаты для локальных методов лечения, таких как хирургия или стереотаксическая радиотерапия, в то время как множественные метастазы могут потребовать более системного подхода, например, облучения всего головного мозга (ОВГМ) или лекарственной терапии.

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина метастатического поражения головного мозга весьма разнообразна и зависит от нескольких факторов, включая тип первичной опухоли, локализацию и количество метастазов, а также скорость их роста. Симптомы могут варьироваться от незначительных до тяжелых, и их появление часто связано с повышением внутричерепного давления, перифокальным отеком и нарушением функций головного мозга.

Неврологическая симптоматика наблюдается у большинства пациентов с МГМ (60-75%). Наиболее распространенными симптомами являются:

• Головная боль: часто является одним из первых и наиболее частых симптомов, может усиливаться по утрам и сопровождаться тошнотой и рвотой.
• Неврологический дефицит: может включать слабость в конечностях (парезы и параличи), нарушения чувствительности, координации, речи, зрения и слуха. Специфический дефицит зависит от локализации метастаза в головном мозге.
• Судорожный синдром: эпилептические припадки могут быть как первым проявлением МГМ, так и развиваться на фоне уже имеющихся симптомов.
• Тошнота и рвота: часто связаны с повышением внутричерепного давления.
• Сонливость и когнитивные нарушения: могут проявляться в виде повышенной утомляемости, заторможенности, нарушения памяти и внимания, изменения личности.

У пациентов с множественными метастазами в головном мозге часто наблюдаются более выраженные когнитивные нарушения, нарушения координации и эмоциональные расстройства. Поражение ствола головного мозга, хотя и встречается реже (около 10% случаев), может привести к серьезным неврологическим нарушениям и представляет особую клиническую проблему.

Диагностика заболевания

Диагностика метастатического поражения головного мозга включает комплексный подход, основанный на клинической оценке, анамнезе и данных нейровизуализации. Установление точного диагноза и определение распространенности процесса являются ключевыми для выбора оптимальной тактики лечения.

Сбор жалоб и анамнеза: важен для выявления факторов риска и симптомов, позволяющих заподозрить МГМ. Особое внимание уделяется наличию в анамнезе онкологических заболеваний, а также появлению новых неврологических симптомов.

Физикальное обследование: включает общий осмотр и неврологический осмотр. Оценка функционального статуса пациента по шкалам Карновского или ECOG является важным прогностическим фактором и определяет возможности проведения различных методов лечения.

Лабораторные исследования: проводятся в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению первичной опухоли. Они необходимы для оценки общего состояния пациента перед началом лечения и для мониторинга функции органов и систем в процессе лечения.

Инструментальные диагностические исследования:

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастированием: является "золотым стандартом" нейровизуализации для диагностики МГМ. МРТ обладает высокой чувствительностью в выявлении очагов поражения, определении их количества, локализации и размеров. Контрастное усиление позволяет лучше визуализировать метастазы и дифференцировать их от других поражений головного мозга. МРТ рекомендуется проводить пациентам с высоким риском МГМ (например, при мелкоклеточном раке легкого, НМРЛ II стадии и выше, меланоме III стадии и выше, HER2-положительном и трижды негативном раке молочной железы), а также при появлении неврологической симптоматики у онкологических пациентов. Контрольные МРТ рекомендуется проводить каждые 2-3 месяца в процессе лечения и наблюдения.
• Компьютерная томография (КТ) головного мозга с контрастированием: может использоваться в качестве альтернативы МРТ при наличии противопоказаний к МРТ. КТ менее чувствительна, чем МРТ, но также позволяет выявить метастатические очаги.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) головного мозга: может быть полезна для дифференциальной диагностики рецидива опухоли от радионекроза после радиотерапии.
• Компьютерно-томографическая перфузия головного мозга: может использоваться для дифференциальной диагностики рецидива опухоли и радионекроза.

Мультидисциплинарный консилиум: рекомендуется проведение мультидисциплинарного консилиума с участием онколога, радиотерапевта и нейрохирурга для определения оптимальной тактики диагностики и лечения.

Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала: проводится в случаях нейрохирургического вмешательства для морфологической верификации диагноза и определения гистологического типа метастаза.

Лечение заболевания

Лечение метастатического поражения головного мозга является комплексным и зависит от ряда факторов, включая количество и размер метастазов, локализацию, гистологический тип первичной опухоли, функциональный статус пациента и наличие экстракраниальных метастазов. Целью лечения является улучшение качества жизни, контроль неврологических симптомов и, в некоторых случаях, увеличение продолжительности жизни. Методы лечения делятся на локальные и системные.

Локальные методы лечения:

• Нейрохирургическое лечение: хирургическое удаление метастазов может быть показано при единичных или олигометастатических поражениях, особенно при наличии масс-эффекта, перифокального отека или угрозы окклюзии ликворных путей. Хирургическое лечение может быть также необходимо для морфологической верификации диагноза при отсутствии известной первичной опухоли. Вариантами хирургического лечения являются микрохирургическое удаление и стереотаксическая хирургия.
• Радиотерапия: дистанционная лучевая терапия (радиотерапия) является важным методом локального лечения МГМ. Существуют различные режимы радиотерапии:
  • Облучение всего головного мозга (ОВГМ): традиционный метод лечения множественных метастазов. ОВГМ может быть эффективным в контроле симптомов и улучшении общей выживаемости у некоторых пациентов, но может быть связано с нейрокогнитивными нарушениями.
  • Стереотаксическая радиотерапия (СРТ): высокоточный метод лучевой терапии, позволяющий доставить высокую дозу радиации непосредственно в очаг метастаза, минимизируя воздействие на окружающие здоровые ткани мозга. СРТ может применяться в режиме радиохирургии (однократное облучение высокой дозой) или гипофракционирования (несколько фракций). СРТ является предпочтительным методом лечения единичных и олигометастатических поражений, а также может использоваться для лечения рецидивов после ОВГМ или хирургического лечения.

Системные методы лечения:

• Противоопухолевое лекарственное лечение: лекарственная терапия играет важную роль в лечении МГМ, особенно при наличии экстракраниальных метастазов и для контроля микрометастатической болезни. Выбор лекарственной терапии зависит от гистологического типа первичной опухоли, молекулярно-генетических характеристик опухоли и предшествующего лечения. Варианты лекарственной терапии включают:
  • Химиотерапия: традиционная химиотерапия может быть эффективна при некоторых типах рака, метастазирующих в головной мозг, особенно при МРЛ и раке молочной железы.
  • Таргетная терапия: для пациентов с опухолями, имеющими определенные молекулярные мутации (например, EGFR, ALK, BRAF), таргетная терапия может быть высокоэффективна и обеспечивать хороший контроль над МГМ.
  • Иммунотерапия: ингибиторы иммунных контрольных точек показали многообещающие результаты в лечении МГМ при различных типах рака, включая меланому, НМРЛ и рак почки.

Лечение лептоменингеального поражения: лептоменингеальное поражение (ЛМП) представляет собой распространение опухолевых клеток в мозговые оболочки и спинномозговую жидкость. Лечение ЛМП включает лучевую терапию, системную химиотерапию и интратекальную химиотерапию (введение химиопрепаратов непосредственно в спинномозговую жидкость). Ликворошунтирующие операции могут быть необходимы при развитии гидроцефалии.

Стероидная и противоотечная терапия: кортикостероиды, такие как дексаметазон, широко используются для уменьшения перифокального отека и симптомов, связанных с масс-эффектом. Бевацизумаб также может использоваться для лечения отека, особенно при радионекрозе.

Противосудорожная терапия: противосудорожные препараты назначаются пациентам с судорожным синдромом. Профилактическое назначение противосудорожных препаратов пациентам без судорог в анамнезе не рекомендуется.

Паллиативная и симптоматическая терапия: паллиативная помощь направлена на улучшение качества жизни пациентов с МГМ, особенно при неблагоприятном прогнозе. Симптоматическая терапия включает обезболивание, лечение тошноты и рвоты, коррекцию анемии и других осложнений.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в восстановлении неврологических функций и улучшении качества жизни пациентов после лечения МГМ. Реабилитационные мероприятия проводятся после завершения локального лечения и определяются степенью выраженности неврологического дефицита. Реабилитация может включать физиотерапию, эрготерапию, логопедию, психологическую поддержку и нейропсихологическую реабилитацию. Психологическая реабилитация направлена на информирование пациентов о заболевании, психических реакциях и способах совладания со стрессом.

Профилактика Вторичного злокачественного новообразования головного мозга и мозговых оболочек

Первичная профилактика метастатического поражения головного мозга заключается в предотвращении развития первичных злокачественных опухолей и эффективном лечении уже имеющихся онкологических заболеваний для предотвращения метастазирования. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление МГМ у пациентов с высоким риском. Регулярное проведение МРТ головного мозга с контрастированием рекомендуется пациентам с определенными типами рака и стадиями заболевания, а также при появлении неврологической симптоматики. После лечения МГМ важно регулярное диспансерное наблюдение с проведением контрольных нейровизуализационных исследований для своевременного выявления рецидива.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с метастатическим поражением головного мозга осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи при онкологических заболеваниях, утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации. Медицинская помощь оказывается в рамках первичной медико-санитарной помощи, специализированной медицинской помощи, включая высокотехнологичную медицинскую помощь, и паллиативной медицинской помощи. Диагностика и лечение МГМ требуют мультидисциплинарного подхода с участием онкологов, нейрохирургов, радиотерапевтов и других специалистов. Решения о тактике лечения принимаются на онкологическом консилиуме. Маршрутизация пациентов осуществляется в соответствии с установленным порядком, включая направление в федеральные медицинские центры в сложных клинических случаях.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с метастатическим поражением головного мозга включают:

1. Выполнение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием при установлении диагноза.
2. Выполнение нейрохирургического вмешательства пациентам с операбельными единичными или олигометастазами при наличии показаний.
3. Выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала.
4. Проведение онкологического консилиума с участием врача-нейрохирурга, врача-онколога, врача-радиотерапевта.
5. Проведение лекарственной противоопухолевой терапии и/или химиолучевой терапии и/или дистанционной лучевой терапии и/или хирургического лечения в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии противопоказаний.