Врожденный гипотиреоз у детей клинические рекомендации

Введение

Врожденный гипотиреоз (ВГ) – это распространенное врожденное заболевание щитовидной железы у детей, характеризующееся недостаточной выработкой тиреоидных гормонов. Дефицит этих гормонов критически важен, особенно в раннем детстве, поскольку они играют ключевую роль в развитии всех органов и систем, в особенности центральной нервной системы (ЦНС). Без своевременного лечения ВГ может привести к серьезным нарушениям развития, в первую очередь к необратимой задержке умственного развития. Ранняя диагностика и заместительная терапия жизненно необходимы для обеспечения нормального развития ребенка.

Этиология и патогенез

Врожденный гипотиреоз представляет собой гетерогенную группу заболеваний, обусловленных различными факторами. В основе патогенеза лежит дефицит тиреоидных гормонов, вызванный нарушениями в щитовидной железе, гипоталамо-гипофизарной системе или на уровне периферического действия гормонов.

Наиболее часто встречается первичный ВГ, обусловленный патологией самой щитовидной железы. Причины первичного ВГ включают:

• Дисгенезию щитовидной железы: структурные аномалии развития железы, такие как аплазия (отсутствие), гипоплазия (недоразвитие), эктопия (нетипичное расположение) или гемиагенезия (отсутствие доли железы).
• Дисгормоногенез: нарушения синтеза тиреоидных гормонов, вызванные генетическими дефектами ферментов, участвующих в транспорте йода, пероксидазной системе, синтезе тиреоглобулина или дейодировании.

Центральный ВГ (вторичный или третичный) возникает из-за нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе, приводящих к недостаточной выработке тиреотропного гормона (ТТГ), который стимулирует щитовидную железу.

Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам является редкой причиной ВГ, при которой ткани организма нечувствительны к тиреоидным гормонам.

Дефицит тиреоидных гормонов вызывает каскад метаболических нарушений, включая снижение окислительных процессов, активности ферментов и накопление недоокисленных продуктов обмена в тканях. Особенно уязвима ЦНС, поскольку тиреоидные гормоны необходимы для миелинизации нервных волокон, накопления липидов и гликопротеидов в нервной ткани в первые месяцы жизни. Недостаток гормонов в этот критический период может привести к необратимым нарушениям развития мозга и умственной отсталости.

Эпидемиология

Частота врожденного первичного гипотиреоза варьирует в различных популяциях. В Европе и Северной Америке она составляет 1:3000-4000 новорожденных, в Японии – 1:6000-7000. У лиц негроидной расы заболевание встречается реже (1:30 000), а у латиноамериканцев чаще (1:2000). Девочки болеют в 2-2,5 раза чаще, чем мальчики. В Российской Федерации, по данным неонатального скрининга, распространенность ВГ составляет примерно 1 случай на 3600 новорожденных.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) врожденный гипотиреоз кодируется следующим образом:

• E03.0 – Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом
• E03.1 – Врожденный гипотиреоз без зоба
• E07.1 – Дисгормональный зоб
• E07.8 – Другие уточненные болезни щитовидной железы (включая дефект тирозинсвязывающего глобулина)

В МКБ-11 код для врожденного гипотиреоза – 5А00.0.
Код ORPHAcode: ORPHA: 442.

Классификация заболевания или состояния

Существует несколько классификаций врожденного гипотиреоза, учитывающих различные аспекты заболевания. Объединенная классификация включает:

I. По этиологии:

1. Первичный гипотиреоз:
   • Дисгенезия щитовидной железы: агенезия, гипоплазия, дистопия, гемиагенезия, дисгенезия, ассоциированная с генными мутациями.
   • Дисгормоногенез: дефекты транспорта йода, пероксидазной системы, синтеза тиреоглобулина, дейодирования (связанные с мутациями различных генов).
2. Центральный гипотиреоз (вторичный, третичный):
   • Гипотиреоз, вызванный недостаточностью факторов транскрипции гипофиза (генные мутации).
   • Изолированная недостаточность ТТГ (мутации гена α-субъединицы ТТГ).
   • Недостаточность тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) (изолированная, при повреждении гипофизарной ножки или гипоталамуса).
   • Резистентность к ТРГ (мутации гена рецептора ТРГ).
3. Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам:
   • Резистентность к тиреоидным гормонам (мутации генов THRA и THRB).
   • Нарушение транспорта тиреоидных гормонов (мутации гена MCT8).
   • Дефект гена рецептора ТТГ (мутации гена TSHR).
   • Псевдогипопаратиреоз типа 1а (мутации гена GNAS).
4. Синдромальные формы гипотиреоза: Синдром Пендреда, Бамфорда-Лазаруса, Кохера-Дебре-Семиланжа, эктодермальная дисплазия с гипогидрозом и гипотиреозом, хореоатетоз с гипотиреозом, ожирение с колитом и гипотиреозом, неонатальный сахарный диабет с гипотиреозом и глаукомой (связаны с различными генными мутациями).
5. Транзиторный гипотиреоз:
   • Прием матерью антитиреоидных препаратов.
   • Трансплацентарный перенос блокирующих антител к рецептору ТТГ.
   • Дефицит или избыток йода у матери или новорожденного.
   • Генные мутации (DUOX2, DUOXA2).
   • Врожденная гемангиома или гемангиоэндотелиома печени.

II. По степени тяжести:

• Латентный (субклинический): повышенный ТТГ при нормальном свободном тироксине (св. Т4).
• Манифестный: повышенный ТТГ и сниженный св. Т4, наличие клинических проявлений.
• Осложненный: кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза.

III. По степени компенсации:

• Компенсированный.
• Декомпенсированный.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления врожденного гипотиреоза варьируют в зависимости от возраста и степени тяжести заболевания. В раннем неонатальном периоде симптомы могут быть неспецифичными или слабо выраженными, что затрудняет раннюю диагностику без скрининга.

Общие симптомы гипотиреоза:

• Обменно-гипотермический синдром: зябкость, пониженная температура тела, умеренное увеличение массы тела.
• Трофические нарушения кожи и ее придатков: микседематозный отек, толстые губы и язык, "старообразное лицо", сухая, холодная, бледная кожа, ломкие волосы, тонкие ногти.
• Поражение нервной системы и органов чувств: заторможенность, сонливость, снижение памяти, гипомимия, парестезии, замедление рефлексов, снижение слуха и обоняния, затруднение носового дыхания, огрубение голоса.
• Поражение сердечно-сосудистой системы: брадикардия, глухость тонов сердца, пониженное артериальное давление, изменения на ЭКГ (снижение вольтажа, брадикардия, изменения зубца Т), снижение сократимости миокарда на ЭхоКГ.
• Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта: запоры, дискинезия желчевыводящих путей, снижение аппетита.
• Нарушения кроветворения: анемия (железодефицитная, B12-дефицитная), нарушения функции тромбоцитов.
• Нарушение работы почек: снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, протеинурия.
• Дисфункция репродуктивной системы: задержка полового созревания, нарушения менструального цикла у девочек, галакторея, преждевременное половое развитие (синдром Ван-Вика—Громбаха).
• Поражение костно-мышечной системы: замедление костного ремоделирования, миопатии.

Симптомы ВГ у новорожденных и грудных детей:

• Отечное лицо, губы, веки, большой язык.
• Локализованные отеки ("подушечки") в надключичных ямках, на кистях и стопах.
• Признаки незрелости при доношенной беременности.
• Низкий, грубый голос при плаче.
• Позднее отхождение мекония и отпадение пупочного канатика.
• Затянувшаяся желтуха.
• Вялость, адинамия, отсутствие беспокойства при голоде.
• Задержка психомоторного развития.
• Сухость и шелушение кожи.
• Запоры.

Транзиторный гипотиреоз новорожденных:

Характеризуется временным повышением уровня ТТГ и может быть связан с незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, дефицитом или избытком йода у матери, недоношенностью, приемом матерью антитиреоидных препаратов, трансплацентарным переносом антител.

Вторичный гипотиреоз:

Клиническая картина может быть более стертой, чем при первичном ВГ. Часто сочетается с другими признаками гипопитуитаризма. Уровень св. Т4 снижен, а ТТГ может быть нормальным, сниженным или умеренно повышенным.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика врожденного гипотиреоза включает:

1. Неонатальный скрининг: массовое обследование новорожденных на ВГ путем определения уровня ТТГ в капиллярной крови. Проводится на 2-3 сутки жизни у доношенных и на 7 сутки у недоношенных. Повышенный уровень ТТГ является поводом для дальнейшего обследования.
2. Лабораторная диагностика:
   • Определение уровня ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови: основные тесты для подтверждения диагноза и контроля лечения. При первичном ВГ – ТТГ повышен, св. Т4 снижен. При вторичном ВГ – св. Т4 снижен, ТТГ может быть нормальным или сниженным.
   • Определение уровня тиреоглобулина (ТГ): может помочь в дифференциальной диагностике форм ВГ. Снижен при аплазии, повышен при дисгормоногенезе.
3. Инструментальная диагностика:
   • УЗИ щитовидной железы: для оценки размера, структуры и расположения щитовидной железы, выявления зоба или агенезии. Информативность ограничена в диагностике эктопии.
   • Сцинтиграфия щитовидной железы с технецием-99m: для подтверждения аплазии и диагностики дистопии щитовидной железы. Проводится до начала или в первые дни заместительной терапии.
   • Рентгенография кисти и коленного сустава: для определения костного возраста и выявления задержки костного созревания.
   • ЭКГ и ЭхоКГ: для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.
4. Молекулярно-генетическая диагностика: рекомендуется при подозрении на синдромальные формы ВГ, для выявления причины заболевания и медико-генетического консультирования в семейных случаях. Позволяет идентифицировать мутации генов, ответственных за развитие ВГ.

Лечение заболевания

Основным методом лечения врожденного гипотиреоза является заместительная терапия левотироксином натрия. Лечение необходимо начинать как можно раньше, оптимально в первые 2 недели жизни, чтобы минимизировать риск необратимых повреждений ЦНС.

Принципы лечения:

• Начальная доза левотироксина составляет 10-15 мкг/кг/сутки. Доза корректируется под контролем уровня ТТГ и св. Т4.
• Препарат принимается внутрь, утром, за 30-40 минут до еды. Детям первого года жизни таблетку можно растолочь и развести водой или молоком.
• Критерии адекватности лечения: нормализация уровня св. Т4 (через 1-2 недели), нормализация уровня ТТГ (через 3-4 недели), нормализация показателей физического и психомоторного развития, соответствие костного возраста паспортному.
• Контроль уровня ТТГ и св. Т4 проводится через 2 недели и 1,5 месяца после начала лечения, затем каждые 2-3 месяца в первый год жизни и не реже 2 раз в год после года.

Хирургическое лечение может потребоваться при врожденном зобе с компрессионным синдромом, загрудинном зобе или подозрении на злокачественное новообразование щитовидной железы.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при ВГ направлена на коррекцию нарушений развития, возникших до начала лечения или сохраняющихся, несмотря на адекватную терапию.

• Сурдологическая и логопедическая помощь: необходима при выявлении нарушений слуха, которые могут быть связаны с ВГ. Раннее вмешательство важно для развития речи.
• Индивидуальное педагогическое сопровождение: помощь в обучении и адаптации в образовательных учреждениях при наличии когнитивных нарушений.

Профилактика Врожденного гипотиреоза у детей

Специфической профилактики врожденного гипотиреоза не существует. Основной мерой профилактики тяжелых последствий ВГ является неонатальный скрининг, позволяющий выявить заболевание на доклинической стадии и своевременно начать лечение.

Диспансерное наблюдение:

Дети с ВГ нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении у детского эндокринолога и, при необходимости, у других специалистов (невролога, сурдолога, логопеда, психиатра, кардиолога). Частота осмотров и обследований зависит от возраста и состояния ребенка.

Прогноз:

При ранней диагностике и адекватном лечении прогноз для нейропсихического развития детей с ВГ в большинстве случаев благоприятный. Своевременно начатая заместительная терапия позволяет достичь оптимального интеллектуального развития.

Организация медицинской помощи

Госпитализация пациентов с ВГ может потребоваться в случаях:

• Невозможности достижения целевых показателей гормонов в амбулаторных условиях.
• Необходимости хирургического лечения зоба.
• Развития гипотиреоидной комы или тиреотоксического криза (передозировка левотироксина).

В остальных случаях лечение и наблюдение проводятся амбулаторно.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при врожденном гипотиреозе включают:

1. Выполнение неонатального скрининга на ВГ.
2. Проведение исследования уровня ТТГ и св. Т4 для диагностики и контроля лечения.
3. Выполнение УЗИ щитовидной железы.
4. Проведение общего и биохимического анализов крови.
5. Консультация детского эндокринолога.
6. Проведение рентгенографии кисти и лучезапястного сустава (по показаниям).
7. Сбор анамнеза и генетическое тестирование при подозрении на наследственный характер.
8. Достижение целевых уровней св. Т4 в крови на фоне лечения.