Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) клинические рекомендации

Введение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), также известная как адреногенитальный синдром, представляет собой группу наследственных заболеваний, обусловленных генетически детерминированными дефектами ферментов, участвующих в синтезе кортизола в коре надпочечников. Эти нарушения приводят к снижению выработки кортизола и, в большинстве случаев, альдостерона, и избыточной продукции андрогенов. ВДКН относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям, что означает необходимость наличия мутаций в обеих копиях гена для проявления заболевания.

Этиология и патогенез

Основной причиной развития ВДКН являются мутации в генах, кодирующих ферменты, необходимые для биосинтеза кортизола. Наиболее распространенной формой является ВДКН, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы (ген CYP21A2), на которую приходится более 90% случаев. Ген CYP21A2 расположен в HLA-комплексе на 6-й хромосоме. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к блокаде превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон, что нарушает синтез кортизола и альдостерона. В результате снижения уровня кортизола по механизму обратной связи увеличивается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего кору надпочечников. Это приводит к гиперплазии надпочечников и избыточной продукции андрогенов, предшественников кортизола, синтез которых не заблокирован.

Другой, менее распространенной формой является гипертоническая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы (ген CYP11B1), расположенном на 8-й хромосоме. Дефицит этого фермента блокирует превращение дезоксикортикостерона в кортикостерон, что также ведет к нарушению синтеза кортизола. Накопление дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидной активностью, является причиной развития артериальной гипертензии при этой форме ВДКН.

Патогенез ВДКН определяется конкретным ферментным дефектом, но общим звеном является нарушение синтеза кортизола, компенсаторная гиперактивация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и избыточная продукция стероидов, предшествующих ферментному блоку.

Эпидемиология

Распространенность классических форм ВДКН, обусловленных дефицитом 21-гидроксилазы, варьируется в мире от 1:14 000 до 1:18 000 новорожденных. В Российской Федерации, по данным неонатального скрининга, частота составляет примерно 1:9 600 новорожденных, с региональными колебаниями от 1:5 000 до 1:12 000.

Неклассическая форма ВДКН встречается значительно чаще, с распространенностью от 1:500 до 1:1 000 в общей популяции. В определенных этнических группах, особенно среди евреев Ашкенази, где распространены близкородственные браки, частота может достигать 1:50 - 1:100.

Гипертоническая форма ВДКН, вызванная дефицитом 11β-гидроксилазы, встречается реже, приблизительно 1 на 100 000 новорожденных в общей популяции, но чаще у евреев Марокко (1 на 5 000 - 7 000 новорожденных). Распространенность гипертонической формы ВДКН в России недостаточно изучена.

Другие, более редкие формы ВДКН встречаются спорадически и не имеют систематизированных эпидемиологических данных.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ВДКН кодируется в рубрике "Адреногенитальные расстройства" (E25):

• E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов
• E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения
• E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время выделяют несколько форм ВДКН, классифицируемых в зависимости от дефицита конкретного фермента в пути стероидогенеза:

1. Липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-белка)
2. Дефицит 20,22-десмолазы (CYP11A1)
3. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1)
4. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B2)
5. Дефицит 21-гидроксилазы (CYP21A2) - самая распространенная форма
6. Дефицит 11β-гидроксилазы (CYP11B1) - гипертоническая форма
7. Дефицит оксидоредуктазы

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы, в свою очередь, подразделяется на классические формы (сольтеряющую и вирильную) и неклассическую форму. Классические формы характеризуются выраженным дефицитом фермента, приводящим к надпочечниковой недостаточности и выраженной гиперандрогении, в то время как неклассическая форма характеризуется более легким дефицитом фермента и менее выраженными симптомами гиперандрогении, проявляющимися, как правило, в постпубертатном периоде.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ВДКН варьирует в зависимости от формы заболевания и степени дефицита фермента.

Классические формы ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы):

• Сольтеряющая форма: Характеризуется дефицитом как глюкокортикоидов (кортизола), так и минералокортикоидов (альдостерона). В раннем детстве может проявляться сольтеряющим кризом, угрожающим жизни, с обезвоживанием, гипонатриемией, гиперкалиемией, гиповолемией и шоком. В более старшем возрасте сольтеряющие кризы менее вероятны, но могут возникать в стрессовых ситуациях. Также наблюдаются признаки гиперандрогении. У девочек при рождении отмечается вирилизация наружных половых органов (НПО) различной степени выраженности.
• Вирильная форма: Характеризуется дефицитом только глюкокортикоидов, с сохраненной продукцией альдостерона. Надпочечниковая недостаточность проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, гиперпигментацией кожи. Присутствуют признаки гиперандрогении, включая вирилизацию НПО у девочек и преждевременное половое созревание у мальчиков обоих полов.

Неклассическая форма ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы):

• Клинические проявления менее выражены и обычно манифестируют в пубертатном или постпубертатном периоде. У женщин преобладают симптомы гиперандрогении: гирсутизм, акне, алопеция, нарушения менструального цикла, бесплодие или невынашивание беременности. У мужчин клинические проявления часто отсутствуют или минимальны, возможно бесплодие.

Гипертоническая форма ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы):

• Помимо признаков гиперандрогении и дефицита кортизола, характерна артериальная гипертензия, обусловленная избытком дезоксикортикостерона. Гипертензия может проявляться в детском возрасте и варьировать от умеренной до тяжелой, приводя к осложнениям, таким как гипертрофия левого желудочка и ретинопатия.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ВДКН включает комплекс клинических, лабораторных и инструментальных методов.

Диагностические критерии классических форм ВДКН:

• Неонатальный скрининг: Определение уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в крови новорожденных. Повышенный уровень 17-ОНР является основанием для дальнейшего обследования.
• Лабораторные исследования: Повышенный уровень 17-ОНР в крови, подтвержденный при повторном исследовании. Также определяют уровень тестостерона, андростендиона. При сольтеряющей форме - повышенный уровень ренина и рениновой активности плазмы, гиперкалиемия, гипонатриемия.
• Генетическое обследование: Выявление мутаций в гене CYP21A2 (для дефицита 21-гидроксилазы) или CYP11B1 (для дефицита 11β-гидроксилазы).
• Физикальное обследование: Оценка наружных половых органов у новорожденных, признаки преждевременного полового развития.

Диагностические критерии неклассической формы ВДКН:

• Анамнез и жалобы: Гирсутизм, акне, нарушения менструального цикла, бесплодие, невынашивание беременности у женщин.
• Физикальное обследование: Признаки гирсутизма, акне у женщин.
• Лабораторные исследования: Умеренное повышение уровня 17-ОНР в крови. Для уточнения диагноза может проводиться стимуляционный тест с АКТГ (тест с тетракозактидом).
• Генетическое обследование: Выявление мутаций в гене CYP21A2.

Диагностические критерии гипертонической формы ВДКН:

• Лабораторные исследования: Повышение уровня 11-дезоксикортизола в крови. Часто наблюдается повышение уровня 17-ОНР, что может первоначально привести к ошибочному диагнозу дефицита 21-гидроксилазы. Низкий уровень калия и активности ренина плазмы.
• Генетическое обследование: Выявление мутаций в гене CYP11B1.
• Клиническая картина: Артериальная гипертензия.

Инструментальные методы диагностики:

• УЗИ/МСКТ/МРТ надпочечников (при подозрении на новообразования).
• УЗИ органов мошонки у мужчин (для выявления TART - образований яичек из остаточной надпочечниковой ткани).
• УЗИ органов малого таза у женщин (для оценки состояния яичников).
• Рентгеноденситометрия (для оценки минеральной плотности костной ткани).

Лечение заболевания

Основной целью лечения ВДКН является компенсация дефицита кортизола и, при необходимости, альдостерона, а также подавление избыточной продукции андрогенов. Лечение является пожизненным и требует индивидуального подхода.

Медикаментозная терапия:

• Глюкокортикоиды (ГК): Являются основой лечения всех форм ВДКН. Препараты выбора:
  • Гидрокортизон (препарат короткого действия, часто используется у детей, может применяться у взрослых).
  • Преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон (препараты длительного действия, могут быть использованы у взрослых для улучшения комплаенса).
  • Доза ГК подбирается индивидуально, с учетом клинической картины и лабораторных показателей. Важно избегать как передозировки, приводящей к гиперкортицизму, так и недостаточной дозы, вызывающей декомпенсацию.
• Минералокортикоиды (МК): Флудрокортизон применяется при сольтеряющей форме ВДКН для компенсации дефицита альдостерона. Доза также подбирается индивидуально, контролируя уровень ренина и электролитов.
• Антигипертензивные препараты: При гипертонической форме ВДКН, в дополнение к ГК, могут назначаться антигипертензивные препараты, предпочтительно калийсберегающие диуретики и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
• Симптоматическая терапия (неклассическая форма ВДКН): У женщин с неклассической формой ВДКН вне планирования беременности, при умеренной гиперандрогении, возможно применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и/или антиандрогенов вместо ГК.

Хирургическое лечение:

• Феминизирующая пластика наружных половых органов: Проводится у девочек с классическими формами ВДКН и вирилизацией НПО. Первый этап (клиторопластика, рассечение урогенитального синуса) обычно выполняется в раннем детстве, второй этап (интроитопластика) - в пубертатном возрасте.
• Двусторонняя адреналэктомия: В редких случаях, при тяжелой сольтеряющей форме ВДКН, резистентной к медикаментозной терапии и неконтролируемой гиперандрогении, может рассматриваться двусторонняя адреналэктомия. Решение принимается индивидуально в специализированных центрах.

Особые ситуации:

• Стрессовые ситуации (фебрильная температура, травмы, операции): Требуют увеличения дозы ГК или парентерального введения гидрокортизона для предотвращения надпочечниковой недостаточности.
• Беременность: При наступлении беременности терапия ГК и МК продолжается в тех же дозах, что и до беременности. Дексаметазон противопоказан во время беременности.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при ВДКН направлена на психосоциальную поддержку пациентов и их семей, особенно при наличии патологии полового развития. Психологическое консультирование может помочь в решении вопросов, связанных с гендерной идентичностью, сексуальной функцией, социальной адаптацией и качеством жизни. Пациентам и семьям может потребоваться помощь в принятии решений о феминизирующей пластике, установлении пола, а также в решении проблем, связанных с нетипичным строением тела и социальной стигматизацией.

Профилактика Врожденной дисфункции коры надпочечников

Первичная профилактика ВДКН не разработана из-за генетической природы заболевания.

Вторичная профилактика:

• Неонатальный скрининг: Является ключевым методом раннего выявления классических форм ВДКН, позволяющим своевременно начать лечение и предотвратить тяжелые осложнения, такие как сольтеряющий криз.
• Генетическое консультирование: Рекомендовано для семей с риском рождения ребенка с ВДКН (наличие больных детей в семье, носительство мутаций у родителей). Позволяет оценить риск и принять информированное решение о планировании беременности и пренатальной диагностике.
• Диспансерное наблюдение: Регулярное наблюдение пациентов с ВДКН, включая лабораторный контроль гормонального статуса, оценку эффективности терапии и выявление осложнений, является важной частью вторичной профилактики.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ВДКН оказывается врачами-эндокринологами, а также смежными специалистами (генетиками, хирургами, психологами).

Показания для плановой госпитализации:

• Хирургическое лечение (пластические операции, удаление новообразований).
• Коррекция терапии и комплексное обследование при невозможности амбулаторного ведения.

Показания для экстренной госпитализации:

• Аддисонический криз.

Критерии выписки из стационара:

• Достижение целевых уровней андрогенов, определение тактики лечения осложнений.
• Стабильное состояние пациента после экстренной госпитализации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с ВДКН включают:

1. Выполнение исследований уровней андростендиона, 17-гидроксипрогестерона и тестостерона у пациентов с вирильной и сольтеряющей формой ВДКН.
2. Выполнение исследования активности ренина плазмы при сольтеряющей форме ВДКН.
3. Проведение МСКТ или МРТ надпочечников при некомпенсированной ВДКН или длительной декомпенсации.
4. Проведение УЗИ органов мошонки у мужчин и УЗИ органов малого таза у женщин.
5. Назначение и/или коррекция дозы глюкокортикоидов и минералокортикоидов (по показаниям).
6. Проведение денситометрии при первичном обращении и при наличии факторов риска остеопороза.