Внутрипеченочный холестаз при беременности клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), также известный как холестаз беременных или акушерский холестаз, представляет собой специфическое для беременности состояние печени, характеризующееся нарушением оттока желчи (холестазом). Это обратимое состояние, возникающее, как правило, во втором или третьем триместре беременности и спонтанно разрешающееся в течение нескольких недель после родов. Ключевыми признаками ВХБ являются кожный зуд, часто интенсивный, и повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови. Несмотря на благоприятный прогноз для матери, ВХБ несет потенциальные риски для плода, включая преждевременные роды и антенатальную гибель.

Этиология и патогенез

Этиология внутрипеченочного холестаза беременных является многофакторной и до конца не изучена. В настоящее время выделяют три основных группы факторов, играющих роль в развитии ВХБ:

• Генетические факторы: Наследственность играет значительную роль, что подтверждается семейными случаями и этническими различиями в распространенности заболевания. Мутации в гене ABCB4, кодирующем белок MDR3, участвующий в транспорте фосфатидилхолина в желчь, являются наиболее изученными генетическими факторами риска. Также исследуются мутации в других генах, связанных с транспортом желчных кислот в гепатоцитах. Генетическая предрасположенность обуславливает повышенную чувствительность печени к гормональным воздействиям беременности.
• Гормональные факторы: Повышенные уровни эстрогенов и прогестерона во время беременности, особенно в третьем триместре, оказывают холестатическое действие на печень. Эстрогены и метаболиты прогестерона могут влиять на транспортные системы гепатоцитов, нарушая отток желчи. Многоплодная беременность, характеризующаяся более высокими уровнями гормонов, также является фактором риска.
• Факторы окружающей среды: Сезонные колебания в заболеваемости ВХБ, наблюдаемые в некоторых регионах, указывают на возможное влияние факторов окружающей среды, таких как диета и дефицит микроэлементов. Прием гепатотоксичных лекарственных препаратов до или во время беременности также может способствовать развитию ВХБ у предрасположенных женщин.

Патогенез холестаза беременных связан с нарушением транспорта желчных кислот из гепатоцитов в желчные протоки. Это приводит к накоплению желчных кислот в гепатоцитах и их поступлению в системный кровоток, вызывая зуд и другие проявления заболевания. Токсическое воздействие желчных кислот может также оказывать негативное влияние на плод.

Эпидемиология

Распространенность внутрипеченочного холестаза беременных варьируется в широких пределах, от 0,2% до 27% беременностей, в зависимости от географического региона и этнической принадлежности. Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются в странах Южной Америки (Чили, Боливия), Скандинавии и на Кавказе. В Европе, Азии, Северной Америке и Австралии распространенность обычно составляет менее 1%. ВХБ является второй по частоте причиной желтухи у беременных после вирусных гепатитов. Выявлены сезонные колебания заболеваемости в некоторых регионах, с увеличением числа случаев в зимние месяцы.

МКБ

O26.6 - Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период.

Классификация заболевания или состояния

В клинической практике внутрипеченочный холестаз беременных классифицируют по степени тяжести, основанной на выраженности клинических симптомов и уровне желчных кислот в сыворотке крови:

• Легкая степень: Незначительный кожный зуд, уровень желчных кислот 19-39 мкмоль/л, умеренное повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) в 2-3 раза. Риск акушерских осложнений минимален.
• Средняя степень: Выраженный кожный зуд, уровень желчных кислот 40-99 мкмоль/л, повышение трансаминаз в 3-6 раз, возможно нарушение показателей гемостаза и задержка роста плода.
• Тяжелая степень: Мучительный кожный зуд, уровень желчных кислот >100 мкмоль/л, значительное повышение трансаминаз, выраженные нарушения гемостаза, высокий риск дистресса плода и внутриутробной гибели.

Также выделяют гестационный зуд (зуд беременных, дерматоз беременных) при уровне желчных кислот <19 мкмоль/л, который не классифицируется как ВХБ, но требует дифференциальной диагностики.

Клиническая картина заболевания или состояния

Внутрипеченочный холестаз беременных обычно манифестирует в конце второго или начале третьего триместра беременности (чаще на 30-32 неделе). Основным симптомом является кожный зуд, который может быть первым и единственным проявлением заболевания.

Характеристики кожного зуда при ВХБ:

• Локализация: Чаще всего начинается с ладоней и подошв, затем распространяется по всему телу (генерализованный зуд).
• Интенсивность: Вариабельна от легкого до мучительного, нестерпимого.
• Время суток: Часто усиливается в ночное время, нарушая сон и вызывая утомляемость.
• Высыпания: Первичные кожные высыпания отсутствуют, но расчесы из-за зуда (экскориации) могут быть заметны.

Другие симптомы, которые могут сопровождать зуд при ВХБ:

• Желтуха: Непостоянный симптом, встречается в 10-15% случаев, обычно легкая, за счет повышения конъюгированного билирубина. Выраженная желтуха требует исключения других причин, таких как вирусный гепатит.
• Темная моча и светлый стул: Могут отмечаться в редких случаях, связанные с нарушением оттока желчи.
• Тошнота и рвота, боли в животе: Нехарактерны для ВХБ и требуют исключения других заболеваний печени.

Осложнения ВХБ для плода:

• Преждевременные роды: Повышенный риск, связанный с влиянием желчных кислот на сократительную активность матки.
• Дистресс плода и гипоксия: Желчные кислоты могут вызывать аритмию и спазм плацентарных сосудов, приводя к острой гипоксии плода.
• Внутриутробная гибель плода (ВУГП): Серьезное, хотя и относительно редкое осложнение, риск которого возрастает при тяжелой степени ВХБ (особенно при уровне желчных кислот >100 мкмоль/л).
• Респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДС): Повышенный риск, особенно при преждевременных родах.
• Мекониальное окрашивание околоплодных вод: Часто встречается при ВХБ.

Осложнения ВХБ для матери:

• Повышенный риск преэклампсии и гестационного сахарного диабета (ГСД): Требует мониторинга АД, протеинурии и тестирования на ГСД.
• Послеродовые кровотечения: Риск повышен при тяжелой степени ВХБ из-за дефицита витамина К.
• Гнойно-септические осложнения: Повышенный риск инфекций мочевыводящих путей.

Прогноз для матери, как правило, благоприятный. ВХБ не вызывает хронических заболеваний печени у матери, даже при рецидивах в последующих беременностях.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика внутрипеченочного холестаза беременных основывается на клинических данных и лабораторных исследованиях, после исключения других причин поражения печени.

Критерии диагностики ВХБ:

1. Кожный зуд, характерный для ВХБ, при исключении других дерматологических причин.
2. Повышение уровня общих желчных кислот в сыворотке крови >19 мкмоль/л.
3. Подтверждение диагноза ретроспективно после родов, при нормализации печеночных проб.

Дифференциальная диагностика ВХБ проводится с другими заболеваниями печени, которые могут возникнуть во время беременности, включая:

• Вирусные гепатиты (А, В, С, Е).
• Желчнокаменная болезнь и холецистит.
• HELLP-синдром.
• Острый жировой гепатоз беременных.
• Первичный билиарный холангит (редко дебютирует во время беременности).
• Лекарственные поражения печени.
• Дерматологические заболевания, сопровождающиеся зудом (чесотка, экзема и др.).

Диагностические процедуры:

• Сбор анамнеза и жалоб: Тщательный сбор анамнеза, включая лекарственный анамнез для исключения лекарственного поражения печени. Оценка характера и интенсивности кожного зуда.
• Физикальное обследование: Осмотр кожных покровов на наличие экскориаций, оценка наличия желтухи склер и кожи.
• Лабораторные исследования:
  • Определение уровня желчных кислот в сыворотке крови: Ключевой диагностический тест. Повторные исследования для оценки динамики и определения степени тяжести.
  • Определение активности АЛТ и АСТ: Для оценки степени цитолиза гепатоцитов.
  • Определение уровня общего и конъюгированного билирубина: Для оценки выраженности холестаза.
  • Определение протромбинового времени и АЧТВ: Для оценки функции свертывающей системы крови и исключения дефицита витамина К.
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ): Неинформативна для диагностики ВХБ во время беременности из-за плацентарной изоформы.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ органов брюшной полости: Для исключения механической желтухи (желчнокаменная болезнь, обструкция желчных протоков).
  • МРТ или КТ органов брюшной полости: В спорных случаях или для уточнения диагноза, МРТ предпочтительнее из-за отсутствия ионизирующего излучения.
  • Биопсия печени: В редких, сложных диагностических случаях, когда другие методы не дают исчерпывающей информации.
• Консультации специалистов:
  • Дерматовенеролог: Для исключения дерматологических причин зуда.
  • Гастроэнтеролог: При персистировании симптомов после родов или для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени.
• Функциональная диагностика состояния плода:
  • Самоподсчет шевелений плода: Важный метод контроля состояния плода пациенткой.
  • Ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока: С 24 недель беременности.
  • Кардиотокография (КТГ) плода: При умеренной и тяжелой степени ВХБ.

Лечение заболевания

Цели лечения внутрипеченочного холестаза беременных включают:

1. Уменьшение кожного зуда и улучшение качества жизни матери.
2. Снижение риска осложнений для плода, в частности ВУГП.

Медикаментозное лечение:

• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК): Препарат первой линии для лечения ВХБ. Доза 10-15 мг/кг в сутки, при необходимости до 25 мг/кг. УДХК уменьшает зуд и улучшает биохимические показатели печени, замещая пул токсичных желчных кислот. Несмотря на симптоматическое улучшение, влияние УДХК на исходы беременности остается дискуссионным.
• S-аденозилметионин (SAMe): Может быть назначен в комбинации с УДХК при недостаточной эффективности УДХК в стандартных дозах. SAMe обладает гепатопротекторными и антидепрессивными свойствами.
• Антигистаминные препараты: Системные антигистаминные препараты могут быть использованы для уменьшения кожного зуда, особенно в ночное время.
• Витамин К: Назначается при признаках нарушения всасывания жиров (стеаторея) и удлинении протромбинового времени, для профилактики геморрагических осложнений у матери и плода.

Немедикаментозное лечение:

• Эфферентные методы терапии (плазмаферез): Могут быть рассмотрены в тяжелых случаях ВХБ, резистентных к медикаментозной терапии, при выраженных нарушениях биохимических показателей и гемостаза. Эффективность плазмафереза требует дальнейшего изучения.
• Препараты для профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода: Кортикостероиды (бетаметазон, дексаметазон) назначаются при риске преждевременных родов в сроках 24-34 недели для стимуляции созревания легких плода.

Сроки и методы родоразрешения:

• Легкая степень ВХБ: Родоразрешение в 40 недель беременности.
• Умеренная степень ВХБ: Родоразрешение в 38-39 недель беременности.
• Тяжелая степень ВХБ: Родоразрешение в 35-36 недель беременности.

Метод родоразрешения определяется акушерской ситуацией. ВХБ не является прямым показанием к кесареву сечению. В родах рекомендуется непрерывный интранатальный мониторинг состояния плода (КТГ).

Грудное вскармливание: Возможно, за исключением периода приема УДХК, в связи с ограниченными данными о влиянии препарата на новорожденного.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация как таковая не применяется при внутрипеченочном холестазе беременных, поскольку это состояние, связанное с беременностью и разрешающееся после родов.

Профилактика Внутрипеченочного холестаза при беременности

Специфической профилактики внутрипеченочного холестаза беременных не существует. Рекомендации направлены на снижение факторов риска и раннее выявление рецидивов:

• Избегать приема гепатотоксичных лекарственных препаратов, особенно гормональных контрацептивов, эстрогенов и гестагенов, у женщин, перенесших ВХБ.
• Информировать женщин, перенесших ВХБ, о высоком риске рецидива (до 90%) в последующих беременностях и необходимости раннего обращения к врачу при появлении симптомов.
• Раннее лабораторное обследование (определение уровня желчных кислот) при планировании и наступлении последующих беременностей у женщин с анамнезом ВХБ.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи при внутрипеченочном холестазе беременных включает:

• Своевременное выявление ВХБ на амбулаторном этапе при появлении кожного зуда у беременной.
• Госпитализация в стационар, особенно при раннем дебюте ВХБ (до 34 недель), неэффективности амбулаторной терапии, необходимости эфферентных методов лечения, развитии осложнений беременности или для родоразрешения в сроке 36 недель и более. Предпочтительна госпитализация в стационары 3 уровня при ранних сроках беременности.
• Критерии выписки из стационара: Удовлетворительное состояние матери и плода, нормализация или тенденция к снижению уровня печеночных трансаминаз и желчных кислот, удовлетворительные показатели допплерометрии и КТГ плода.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Оценка качества медицинской помощи при внутрипеченочном холестазе беременных включает контроль выполнения следующих критериев:

№	Критерии качества	Оценка выполнения критерия
1	Рекомендован самоподсчет шевелений плода	Да / Нет
2	Назначен мониторинг биохимических параметров (Исследование уровня желчных кислот в крови)	Да / Нет
3	Назначено определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и активированное частичное тромбопластиновое время	Да / Нет
4	Назначены исследования биохимических параметров (исследование уровня желчных кислот в крови, АЛТ, АСТ, общий и конъюгированный билирубин) спустя 10 дней после родов	Да / Нет
5	Назначена урсодезоксихолевая кислота (УДХК)	Да / Нет
6	Назначен адеметионин (SAMe) при неэффективности УДХК в стандартных дозах	Да / Нет
7	Назначена профилактика РДС плода при раннем развитии ВХБ в сроках 26-34 недель	Да / Нет
8	Проведены преиндукция и индукция родов согласно принятым протоколам (при необходимости)	Да / Нет
9	Проведен непрерывный интранатальный мониторинг с использованием кардиотокографии плода в родах	Да / Нет