Синдром гиперстимуляции яичников клинические рекомендации

Введение

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – это ятрогенное состояние, представляющее собой чрезмерную системную реакцию организма на стимуляцию яичников, обычно возникающую в результате применения препаратов гонадотропинов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений, варьирующихся от легких до критических. Тяжесть синдрома определяется степенью асцита, увеличением размеров яичников, а также развитием дыхательных, гемодинамических и метаболических нарушений. В редких случаях СГЯ может развиваться спонтанно, вне связи с овариальной стимуляцией, в том числе при наступлении беременности.

Этиология и патогенез

Ключевым фактором в развитии СГЯ является введение хорионического гонадотропина (ХГ) для индукции овуляции в циклах стимуляции яичников. ХГ запускает каскад патофизиологических реакций, в основе которых лежит воздействие на сосудистый эндотелий через сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и активацию ренин-ангиотензиновой системы. Дисбаланс рецепторов VEGF первого и второго типов усугубляет патологический процесс. СГЯ может развиться как непосредственно после трансвагинальной пункции яичников (ТВП), так и в течение последующих 10 дней, особенно при наступлении беременности, когда эндогенный ХГ поддерживает и усиливает синдром. В редких случаях СГЯ может быть спровоцирован стимуляцией кломифеном.

Патогенез СГЯ обусловлен системным асептическим воспалительным ответом эндотелия сосудов на высокие концентрации стероидных гормонов. Генерализованное повреждение эндотелия приводит к резкому повышению сосудистой проницаемости и массивному выходу жидкости, богатой белком, из сосудистого русла в интерстициальное пространство, формируя асцит, гидроторакс и анасарку. Накопление жидкости в брюшной полости вызывает внутрибрюшную гипертензию (ВБГ), которая, в свою очередь, приводит к компрессии диафрагмы, нарушению венозного возврата, снижению сердечного выброса и развитию полиорганной недостаточности. Гемодинамические нарушения при СГЯ характеризуются гипердинамическим типом с артериальной гипотензией, увеличением сердечного выброса и снижением периферического сосудистого сопротивления.

Нарушение функции почек при СГЯ обусловлено снижением объема циркулирующей крови, ВБГ, компрессией почечной паренхимы и уменьшением ренального кровотока, что ведет к олигурии, азотемии и острому почечному повреждению (ОПП). Респираторные нарушения возникают вследствие гидроторакса и ограничения подвижности диафрагмы из-за ВБГ. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов, обнаруживаемые при СГЯ, способствуют системной активации процессов коагуляции и повышают риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

Эпидемиология

Эпидемиологическая оценка СГЯ затруднена из-за отсутствия унифицированной международной классификации. Однако, благодаря совершенствованию протоколов стимуляции яичников, тщательной оценке факторов риска и выбору оптимального триггера овуляции, частота СГЯ в последние годы значительно снизилась. Заболеваемость тяжелыми формами СГЯ, по разным данным, колеблется от 2% до 9%, но по последним оценкам, тяжелые формы, требующие госпитализации, встречаются примерно в 1% случаев, преимущественно при использовании ХГ в качестве триггера. Согласно данным Регистра Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), частота госпитализаций по поводу СГЯ составляет около 0.3% от общего числа циклов ВРТ с собственными ооцитами.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) синдром гиперстимуляции яичников кодируется как:

N98.1 Гиперстимуляция яичников.

Классификация заболевания или состояния

В клинической практике используется классификация СГЯ по степени тяжести, которая позволяет определить тактику ведения пациентки и прогнозировать течение заболевания:

Классификация СГЯ по степени тяжести:

• СГЯ легкой степени: Характеризуется абдоминальным дискомфортом, болями в животе, вздутием, диареей. Размер яичников обычно менее 8 см. Лабораторные изменения незначительны или отсутствуют.
• СГЯ средней степени: Включает симптомы легкой степени, дополненные асцитом, выявляемым при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Размер яичников варьирует от 8 до 12 см.
• СГЯ тяжелой степени: Сочетает симптомы легкой и средней степеней, а также клинически выраженный асцит и/или гидроторакс. Могут наблюдаться абдоминальный компартмент-синдром, тошнота, рвота, одышка, олигурия (менее 300 мл/день или 30 мл/час). Размер яичников превышает 12 см. Лабораторные показатели могут включать гематокрит >45%, лейкоцитоз >25 * 10^9/л, альбумин <35 г/л, креатинин >1,6 мг/дл, клиренс креатинина <50 мл/мин, повышение уровня печеночных трансаминаз, гипонатриемию (<135 ммоль/л), гиперкалиемию (>5 ммоль/л), гипоосмолярность (<282 мОсм/кг).
• СГЯ критической степени: Проявляется сильной болью в животе, низким артериальным давлением или центральным венозным давлением, напряженным асцитом или массивным гидротораксом, быстрым увеличением массы тела (≥1 кг за 24 часа), нарушением сознания, олигурией/анурией или ОПП, ТЭО (венозные или артериальные тромбозы), аритмией, гидроперикардом, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), отеком легких и прогрессирующим ухудшением лабораторных показателей.

Важно отметить, что размер яичников может не всегда соответствовать степени тяжести СГЯ, особенно после ТВП. При наличии признаков тяжелой или критической степени тяжести, пациентка должна быть отнесена к соответствующей категории независимо от размеров яичников.

Классификация СГЯ по времени возникновения:

• Ранний СГЯ: Развивается в течение первых 7 дней после ТВП и обусловлен чрезмерной реакцией яичников на стимуляцию.
• Поздний СГЯ: Возникает через 10 и более дней после введения ХГ и связан с продукцией эндогенного ХГ при наступившей беременности. Поздний СГЯ протекает, как правило, тяжелее и длится до 7-10 недель беременности, характеризуясь волнообразным течением симптомов.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина СГЯ определяется степенью тяжести и выраженностью гемодинамических нарушений, отражающих уровень сосудистой проницаемости. Начало СГЯ может быть постепенным, с нарастанием симптоматики, либо острым, с резким перераспределением жидкости и формированием асцита в течение нескольких часов.

Типичные клинические проявления СГЯ:

• Асцит и внутрибрюшная гипертензия.
• Олигурия или анурия с развитием ОПП в тяжелых случаях.
• Респираторные нарушения на фоне гидроторакса.
• Желтуха, обусловленная дисфункцией печени.

Лихорадка сопровождает течение тяжелого СГЯ у большинства пациенток, причем в части случаев она связана с инфекционными осложнениями (инфекции мочевыводящих путей, пневмония и др.), а в других случаях имеет неинфекционный генез, обусловленный эндогенными пирогенными механизмами.

Высокий риск ТЭО является характерной особенностью СГЯ. Факторы риска включают ранее перенесенные ТЭО, тромбофилии высокого риска, гиперэстрогенемию и ограничение двигательной активности. Клинико-лабораторные признаки высокого риска ТЭО включают головную боль, рассеянность внимания, зрительные и слуховые нарушения, отеки шеи и верхних конечностей, гематокрит > 55%, лейкоцитоз > 25 * 10^9/л и тромбоцитоз > 350 х 10^9/л. Тромбозы при СГЯ чаще возникают в венозном русле, преимущественно в сосудах верхней половины тела, но могут встречаться и артериальные тромбозы, в том числе в сосудах головного мозга.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз СГЯ устанавливается на основании клинических данных, лабораторных и инструментальных исследований.

Основные диагностические критерии СГЯ:

• Развитие асцита или гидроторакса.
• Увеличение яичников в объеме более 6 см на фоне овариальной стимуляции.

Диагностический алгоритм включает:

1. Сбор жалоб и анамнеза: Оценка жалоб на слабость, головокружение, прибавку массы тела, вздутие и боли в животе, тошноту, рвоту, сухость во рту, нарушения стула, одышку, снижение диуреза, отеки. Сбор анамнеза для выявления факторов риска СГЯ и оценки ответа на стимуляцию яичников (количество фолликулов и полученных ооцитов).
2. Физикальное обследование: Визуальный осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация, измерение массы тела, температуры тела, пульса, частоты дыхания, артериального давления, осмотр наружных половых органов и шейки матки в зеркалах. Бимануальное влагалищное исследование не рекомендуется из-за риска травмирования увеличенных яичников.
3. Лабораторные исследования:
   • Общий анализ крови (гематокрит, лейкоциты, тромбоциты).
   • Уровень С-реактивного белка (СРБ).
   • Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, электролиты, печеночные ферменты).
   • Коагулограмма (АЧТВ, фибриноген, протромбиновое время, МНО).
   • Определение уровня ХГ в крови (для исключения беременности).
   • Общий анализ мочи (протеинурия).
   • Уровень прокальцитонина (при тяжелом и критическом СГЯ).
   • Микробиологическое исследование мочи (при лихорадке).
4. Инструментальные исследования:
   • УЗИ матки и придатков (трансабдоминальное или трансвагинальное) для оценки размеров яичников, наличия кист, свободной жидкости, плодного яйца.
   • УЗИ органов брюшной полости и почек для оценки асцита, состояния печени и почек.
   • УЗИ плевральной полости для выявления гидроторакса.
   • Эхокардиография (ЭхоКГ) при гемодинамических нарушениях.
   • Электрокардиограмма (ЭКГ) для оценки ритма сердца и электролитных нарушений.
   • Рентгенография легких (при подозрении на ОРДС или ТЭЛА).
   • Оценка внутрибрюшного давления (ВБД) непрямым методом при тяжелом и критическом СГЯ.
5. Консультации специалистов: Осмотр терапевта, хирурга, сосудистого хирурга, торакального хирурга, анестезиолога-реаниматолога для дифференциальной диагностики и определения тактики лечения.

Лечение заболевания

Лечение СГЯ определяется степенью тяжести синдрома. Легкие формы СГЯ могут лечиться амбулаторно, в то время как среднетяжелые, тяжелые и критические формы требуют стационарного лечения.

Немедикаментозное лечение:

• Мониторинг баланса жидкости: Ежедневный контроль массы тела, диуреза и объема выпитой жидкости.
• Ограничение физической активности: Соблюдение лечебно-охранительного режима.
• Адекватная гидратация: Потребление не менее 1 литра жидкости в сутки.
• Диета, богатая белком: Для профилактики и коррекции гипопротеинемии.
• Ношение компрессионного трикотажа: Для профилактики ТЭО.
• Нутритивная поддержка: При тяжелом и критическом СГЯ, с обеспечением достаточного количества белка, углеводов, витаминов и минералов.

Медикаментозное лечение:

• Инфузионная терапия: Внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида для коррекции водно-электролитного баланса и гиповолемии. Объем инфузии определяется степенью дегидратации и потерями жидкости. При гипонатриемии предпочтителен 0.9% раствор натрия хлорида. Следует избегать избыточной инфузионной терапии, которая может усугубить полисерозиты и ВБГ.
• Альбумин: Внутривенное введение 20% раствора альбумина при выраженной гемоконцентрации (гематокрит >45%), гипоальбуминемии (альбумин < 25 г/л) или выраженном асците с повышенным ВБД. Рутинное применение альбумина не рекомендуется, абсолютным показанием является асцит и гипоальбуминемия.
• Анальгетики: Парацетамол для купирования болевого синдрома. Следует исключить другие причины боли (перекрут яичника, внематочная беременность и др.).
• Антиэметики: Метоклопрамид для купирования тошноты и рвоты.
• Тромбопрофилактика: Гепарин натрия, эноксапарин натрия, надропарин кальция или далтепарин натрия в профилактических дозах для пациенток с высоким риском СГЯ и при развитии СГЯ. Продолжительность тромбопрофилактики индивидуальна.
• Антибиотикотерапия: При риске вторичной инфекции, нестабильной гемодинамике, лихорадке ≥38°C. Препараты выбора: ампициллин, амоксициллин/клавуланат, цефазолин, цефуроксим. При аллергии на бета-лактамы – макролиды.

Хирургическое лечение:

• Парацентез: Удаление асцитической жидкости трансабдоминальным или трансвагинальным доступом под УЗ-контролем при нарастании асцита и олигурии, резистентной к инфузионной терапии. Своевременный парацентез снижает ВБД и улучшает функцию почек.
• Прерывание беременности: Рассматривается при СГЯ критической степени.
• Хирургическое лечение острой хирургической патологии: При перекруте придатков матки, разрыве кисты яичника, внематочной беременности и других острых состояниях.

Не рекомендованы:

• Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК).
• Декстран.
• Диуретики (за исключением случаев олигурии после адекватного восполнения ОЦК и гематокрите <38% при отсутствии напряженного асцита).

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при синдроме гиперстимуляции яичников не применяется.

Профилактика Синдрома гиперстимуляции яичников

Профилактика СГЯ играет ключевую роль в снижении частоты и тяжести этого осложнения ВРТ.

Основные меры профилактики СГЯ:

• Оценка факторов риска СГЯ: Возраст <35 лет, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), высокий уровень антимюллерова гормона (АМГ) > 3,4 нг/мл, большое количество антральных фолликулов (>20 в обоих яичниках), СГЯ в анамнезе, индекс массы тела (ИМТ) <18 кг/м².
• Метформин: Назначение метформина пациенткам с СПКЯ за 2 месяца до стимуляции и в цикле стимуляции в дозе 1000-2000 мг/сутки перорально.
• Протоколы стимуляции с антагонистами ГнРГ: Использование протоколов с ганиреликсом или цетрореликсом у пациенток с избыточным овариальным резервом.
• Низкие стартовые дозы гонадотропинов: Назначение низких стартовых доз фоллитропина альфа, фоллитропина бета, урофоллитропина, фоллитропина дельта или менотропинов у пациенток с избыточным овариальным резервом.
• Триггер овуляции агонистами ГнРГ: Использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (бусерелин, гозерелин, трипторелин) в качестве триггера финального созревания ооцитов у пациенток с чрезмерным ответом яичников на стимуляцию. Чрезмерным ответом считается наличие >18 фолликулов размером ≥11 мм и/или >18 ооцитов.
• Криоконсервация эмбрионов (сегментация цикла): Отмена переноса эмбрионов и криоконсервация всех эмбрионов в цикле стимуляции у пациенток с чрезмерным ответом яичников.
• Каберголин: Назначение каберголина в дозе 0,5 мг в сутки внутрь в течение 5-8 дней при получении >15 ооцитов в протоколе стимуляции, начиная со дня введения триггера овуляции или на следующий день после ТВП.

Не рекомендовано:

• Исследование уровня общего эстрадиола в крови для определения риска СГЯ.
• Адъювантная терапия комбинированными оральными контрацептивами, эстрадиолом валератом, эстрадиолом или прогестероном перед протоколом стимуляции для профилактики СГЯ.
• Замена ХГ хориогонадотропином альфа в качестве триггера овуляции для профилактики СГЯ.
• Глюкокортикоиды для профилактики СГЯ.

Организация медицинской помощи

Лечение пациенток с СГЯ легкой степени может проводиться амбулаторно под динамическим наблюдением врача. Пациентки со СГЯ средней, тяжелой и критической степени тяжести подлежат обязательной госпитализации в стационар. Госпитализация целесообразна в профильные отделения, имеющие опыт ведения пациенток с СГЯ, обеспечивающие междисциплинарный подход и располагающие необходимым перечнем лекарственных препаратов. Лечение должны проводить врачи, обладающие клиническим опытом ведения данного контингента больных, способные быстро принимать решения и минимизировать вероятность диагностических и лечебных ошибок.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества профилактики СГЯ:

1. Проведена оценка факторов риска синдрома гиперстимуляции яичников. (Да/Нет)
2. Пациентке с синдромом поликистозных яичников за 2 месяца до овариальной стимуляции и в цикле овариальной стимуляции назначен метформин в дозе 1000-2000 мг/сутки перорально. (Да/Нет)
3. Пациентке с избыточным овариальным резервом назначен протокол овариальной стимуляции с антагонистами ГнРГ (ганиреликс, цетрореликс). (Да/Нет)
4. Пациентке с избыточным овариальным резервом при овариальной стимуляции назначены низкие стартовые дозы гонадотропинов (фоллитропин альфа, фоллитропин бета, урофоллитропин, фоллитропин дельта, менотропины). (Да/Нет)
5. Пациентке с чрезмерным ответом яичников на овариальную стимуляцию в качестве триггера финального созревания ооцитов назначены аналоги ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин). (Да/Нет)
6. Пациентке с чрезмерным ответом яичников на овариальную стимуляцию отменен перенос эмбрионов и проведена криоконсервация эмбрионов при их наличии в данном цикле овариальной стимуляции. (Да/Нет)
7. При получении >15 ооцитов в протоколе овариальной стимуляции назначен каберголин в течение 5-8 дней со дня введения триггера овуляции или со следующего дня после трансвагинальной пункции яичников. (Да/Нет)

Критерии качества диагностики и лечения СГЯ:

1. У пациенток после проведенной овариальной стимуляции и введения триггера овуляции произведена оценка наличия характерных для синдрома гиперстимуляции яичников жалоб. (Да/Нет)
2. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников произведен визуальный терапевтический осмотр, пальпация терапевтическая, перкуссия терапевтическая, аускультация терапевтическая, общая термометрия, исследование пульса, измерение частоты дыхания, измерение артериального давления на периферических артериях. (Да/Нет)
3. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников произведен визуальный осмотр наружных половых органов и осмотр шейки матки в зеркалах. (Да/Нет)
4. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведен общий (клинический) анализ крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови и анализ крови биохимический общетерапевтический. (Да/Нет)
5. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза). (Да/Нет)
6. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведено определение уровня хорионического гонадотропина в крови. (Да/Нет)
7. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведен общий (клинический) анализ мочи. (Да/Нет)
8. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников при наличии электролитных нарушений проведено исследование уровня натрия и калия в крови. (Да/Нет)
9. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников при наличии олигурии/анурии проведено исследование уровня мочевины и креатинина в крови. (Да/Нет)
10. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников после удаления асцитической жидкости проведено исследование уровня общего белка и альбумина в крови. (Да/Нет)
11. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников тяжелой и критической степени проведено исследование уровня прокальцитонина в крови. (Да/Нет)
12. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников при повышения температуры тела ≥38°C проведено микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены. (Да/Нет)
13. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведено ультразвуковое исследование матки и придатков (трансабдоминальное/трансвагинальное). (Да/Нет)
14. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и почек. (Да/Нет)
15. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведено ультразвуковое исследование плевральной полости. (Да/Нет)
16. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведена регистрация электрокардиограммы. (Да/Нет)
17. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников при гемодинамических нарушениях проведена эхокардиография. (Да/Нет)
18. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников проведено осмотр врачом-терапевтом и врачом-хирургом. (Да/Нет)
19. У пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников среднетяжелой, тяжелой и критической степени проведен осмотр врачом-анестезиологом-реаниматологом. (Да/Нет)
20. Пациенткам с синдромом гиперстимуляции яичников назначено ношение эластического компрессионного трикотажа на нижние конечности. (Да/Нет)
21. Пациенткам с синдромом гиперстимуляции яичников, находящихся на стационарном лечении, назначено внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. (Да/Нет)
22. Пациенткам с синдромом гиперстимуляции яичников назначены препараты АТХ группы гепарина в профилактических дозах. (Да/Нет)
23. Пациенткам с синдромом гиперстимуляции яичников при нарастании асцита, олигурии на фоне асцита проведено удаление асцитической жидкости трансабдоминальным или трансвагинальным доступом. (Да/Нет)
24. Пациенткам с синдромом гиперстимуляции яичников при перекруте придатков матки, разрыве кисты яичника, кровотечения из кисты яичника, внематочной беременности проведено хирургическое лечение. (Да/Нет)