Синдром дефицита Glut1 клинические рекомендации

Введение

Синдром дефицита Glut1 (GLUT1 DS), также известный как недостаточность Glut1 или болезнь де Виво, представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это приводит к энергетическому дефициту в головном мозге, что проявляется широким спектром неврологических симптомов, включая эпилепсию, задержку развития и двигательные нарушения. Своевременная диагностика и адекватное лечение, в первую очередь кетогенной диетой, играют ключевую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов с синдромом дефицита Glut1.

Этиология и патогенез

В основе синдрома дефицита Glut1 лежат мутации в гене SLC2A1, расположенном на коротком плече 1-й хромосомы (1p34.2). Этот ген кодирует белок Glut1 (glucose transporter type 1) – основной переносчик глюкозы через ГЭБ. Патогенные варианты SLC2A1 включают миссенс-, нонсенс-мутации, делеции, инсерции и нарушения сплайсинга. В большинстве случаев мутации возникают de novo, однако описаны случаи как аутосомно-доминантного, так и редкого аутосомно-рецессивного наследования.

Нарушение функции белка Glut1 из-за генетических мутаций приводит к снижению поступления глюкозы в головной мозг, который является основным источником энергии для нейронов. Это энергетическое голодание мозга запускает каскад патофизиологических процессов, приводящих к развитию клинических проявлений синдрома. Семейство белков Glut включает различные изоформы, каждая из которых выполняет специфические функции в транспорте глюкозы в различных тканях. Glut1 играет ключевую роль в обеспечении глюкозой головного мозга, что подчеркивает его важность для нормальной неврологической функции.

Эпидемиология

Синдром дефицита Glut1 является панэтническим заболеванием с оценками распространенности от 1:83 000 до 1:100 000 новорожденных. Исследования показывают, что GLUT1 DS является значимой причиной различных форм эпилепсии, в частности:

• 10-12% случаев абсансной эпилепсии (типичной и атипичной).
• 0,7-1% случаев тонико-клонических приступов.
• До 5% случаев миоклонических, атонических и миоклонико-атонических приступов.
• 0,6% случаев рефрактерной эпилепсии.
• 2,7% случаев эпилепсии, сочетающейся с интеллектуальным дефицитом и/или двигательными расстройствами.

Эти данные подчеркивают важность учета синдрома дефицита Glut1 при диагностике и лечении эпилепсии, особенно у детей с ранним дебютом и фармакорезистентным течением.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) синдром дефицита Glut1 кодируется как G40.4 – другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов. Ранее выделявшиеся отдельные нозологические формы, такие как пароксизмальная дискинезия и эпилепсия, вызванные физической нагрузкой (DYT18), и пароксизмальный хореоатетоз со спастичностью (DYT9), в настоящее время рассматриваются как фенотипические проявления синдрома дефицита Glut1.

Классификация заболевания или состояния

Синдром дефицита Glut1 классифицируется на две основные формы, различающиеся по тяжести и клиническим проявлениям:

1. Классическая форма: Составляет около 90% случаев. Характеризуется ранним началом судорог (обычно в возрасте от 1 месяца до 2 лет), задержкой психомоторного развития, пароксизмальными движениями глаз, дизартрией, микроцефалией и двигательными нарушениями (атаксия, альтернирующая гемиплегия, дистония, хорея).

2. Неклассическая форма: Встречается реже (около 10% случаев). Протекает более мягко, с менее выраженной эпилепсией или ее отсутствием. Доминируют пароксизмальные дискинезии, такие как перемежающаяся атаксия, хореоатетоз, дистония и альтернирующая гемиплегия. К неклассическим фенотипам также относят:

   • Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (DYT9).
   • Пароксизмальная дискинезия, вызванная физической нагрузкой, с эпилепсией или без нее (DYT18, синдром дефицита Glut1 2 типа).
   • Фенотип атипичной абсансной эпилепсии детского возраста.
   • Фенотип эпилепсии с миоклонико-атоническими приступами.

Важно отметить, что клинические проявления различных форм синдрома дефицита Glut1 могут перекрываться, формируя континуум фенотипов.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина синдрома дефицита Glut1 характеризуется полиморфизмом и варьирует в зависимости от возраста дебюта и формы заболевания.

Классическая форма:

• Эпилепсия: Фармакорезистентная эпилепсия часто является первым симптомом. Приступы полиморфные (тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические, миоклонико-атонические), часто резистентные к противоэпилептическим препаратам (ПЭП). Характерно снижение частоты приступов после приема пищи.
• Интеллектуальные нарушения: Вариабельной степени тяжести, от трудностей в обучении до выраженного интеллектуального дефицита. Речевые и языковые нарушения развития, дизартрия.
• Двигательные нарушения: Атаксия, дистония, спастичность, микроцефалия. Могут быть постоянными или пароксизмальными.
• Пароксизмальные явления: Эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз (саккадирующие движения, опсоклонус).

Неклассическая форма:

• Эпилепсия: Менее выражена или отсутствует.
• Двигательные расстройства: Преобладают пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз, дистония, тремор), атаксия, альтернирующая гемиплегия.
• Интеллектуальные нарушения: Могут быть менее выражены, чем при классической форме.

Общие характеристики:

• Возрастная динамика: Эпилепсия достигает пика в первые годы жизни, затем частота приступов может уменьшаться с возрастом. Двигательные нарушения и интеллектуальный дефицит сохраняются. Пароксизмальные явления могут становиться легче и реже с возрастом, иногда исчезают.
• Провоцирующие факторы пароксизмальных явлений: Голодание, физические нагрузки, стресс, интеркуррентные заболевания, лихорадка, нарушение диеты, депривация сна. Улучшение состояния после приема пищи, углеводов и отдыха.
• Пароксизмальные движения глаз: Ранний симптом, часто наблюдаемый в младенчестве. Быстрые, разнонаправленные, саккадические движения глаз и головы.

Синдром дефицита Glut1 представляет собой континуум клинических фенотипов, что требует индивидуализированного подхода к диагностике и лечению.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика синдрома дефицита Glut1 основывается на комплексной оценке клинических данных, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Диагностические этапы:

1. Анамнез и жалобы: Обращают внимание на:

   • Семейный анамнез (наличие легких форм у родственников).
   • Задержку психомоторного развития.
   • Эпилептические приступы раннего дебюта.
   • Двигательные нарушения (атаксия, дистония).
   • Нарушения речи.
   • Пароксизмальные явления.
   • Ухудшение симптомов при голодании, физической нагрузке, гипертермии.

2. Физикальное обследование: Оценка:

   • Микроцефалии.
   • Неврологического статуса (эпилептические приступы, дизартрия, атаксия, хореоатетоз, тремор, мышечная гипотония/спастичность, дистония, пароксизмальные движения глаз, альтернирующая гемиплегия).

3. Лабораторные исследования:

   • Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ): Ключевой диагностический тест. Измерение уровня глюкозы в СМЖ и крови одновременно после 4-часового голодания. Патогномонично снижение уровня глюкозы в СМЖ (< 2.2 ммоль/л или < 40 мг/дл), при нормальном уровне глюкозы в крови. Соотношение глюкозы СМЖ/глюкозы крови обычно < 0.4.
   • Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждение диагноза путем выявления мутаций в гене SLC2A1. Методы: секвенирование по Сенгеру, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), NGS (next-generation sequencing).
   • Общий и биохимический анализ крови: Для оценки общего состояния, исключения сопутствующих заболеваний и мониторинга терапии (особенно кетогенной диеты).
   • Анализ кислотно-основного состояния и газов крови: Дифференциальная диагностика, оценка метаболических нарушений перед началом кетогенной диеты.
   • Обнаружение кетоновых тел в моче и крови: Оценка исходного уровня и мониторинг эффективности кетогенной диеты.

4. Инструментальные исследования:

   • Электроэнцефалография (ЭЭГ): Выявление эпилептиформной активности, оценка тяжести эпилепсии, мониторинг эффективности лечения. ЭЭГ с видеомониторингом, особенно до и после еды, может быть информативной. Важный признак – регресс эпилептиформной активности после приема пищи.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: Исключение структурных аномалий и нейродегенеративных заболеваний. При GLUT1 DS часто норма, иногда выявляют неспецифические изменения (гиперинтенсивность U-волокон, расширение периваскулярных пространств, задержка миелинизации).
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек, электрокардиограмма (ЭКГ): Оценка исходного состояния внутренних органов перед началом кетогенной диеты и дальнейший мониторинг.

5. Консультации специалистов: Врач-генетик, невролог, педиатр/терапевт, диетолог, медицинский психолог, логопед-дефектолог, а также другие специалисты по показаниям (офтальмолог, кардиолог и др.). Мультидисциплинарный подход важен для комплексной диагностики и лечения.

Лечение заболевания

Лечение синдрома дефицита Glut1 направлено на патогенетическую терапию и симптоматическое лечение.

Патогенетическое лечение:

• Кетогенная диета (КД): Основной и наиболее эффективный метод лечения. Диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, приводящая к кетозу – альтернативному источнику энергии для мозга. Кетоновые тела (β-гидроксибутират, ацетоацетат) проникают в мозг через переносчик MCT1.
  • Классическая КД: Кетогенное соотношение (жиры:белки+углеводы) 3:1 или 4:1. Жиры – натуральные животные и растительные масла.
  • Модифицированная диета Аткинса (МДА): Менее строгая КД с кетогенным соотношением 1:1 – 2:1. Может быть использована у подростков и взрослых при проблемах с переносимостью классической КД.
  • Диета со среднецепочечными триглицеридами (MCT): Использует MCT для усиления кетогенеза, но может быть хуже переносима детьми раннего возраста.
  • Индивидуальный подход: Кетогенное соотношение, калорийность, белки, жиры, углеводы рассчитываются индивидуально. Важен контроль уровня кетонов в крови (целевой уровень 2-6 ммоль/л).
  • Введение КД: Обычно стационарно для детей до 3 лет. Возможны разные схемы введения, включая голодную паузу, постепенное введение кетогенного рациона.
  • Мониторинг: Регулярный контроль кетонов, глюкозы, общего анализа крови, биохимии, ЭКГ, УЗИ. Коррекция доз и соотношения КД при необходимости.
  • Витамины и минералы: Обязательна дотация поливитаминов (особенно группы B), селена, кальция, калия, магния, витамина D, левокарнитина.
  • Избегать углевод-содержащих лекарств: Замена на альтернативы без углеводов.

Симптоматическое лечение:

• Противоэпилептические препараты (ПЭП): При недостаточной эффективности КД. Выбор ПЭП с учетом возможных взаимодействий с КД (ингибиторы карбоангидразы могут усиливать ацидоз, вальпроевая кислота повышает риск гепатотоксичности, ламотриджин может снижать эффективность КД).
• Коррекция побочных эффектов КД: Гиперкетонемия, гипогликемия, ацидоз, запоры, нефролитиаз и др. Коррекция диеты, медикаментозная терапия.

Медицинская реабилитация

Специфическая реабилитация при синдроме дефицита Glut1 не требуется. Реабилитационные мероприятия включают:

• Психолого-педагогическая реабилитация: Занятия с медицинским психологом, логопедом-дефектологом, нейропсихологическая коррекция, социальная адаптация.
• Клинико-психологическая адаптация и социально-реабилитационная работа.
• Курсы общего массажа.
• Санаторно-курортное лечение: Специализированные санатории.

Цель реабилитации – максимальная социализация, школьная и профессиональная интеграция, улучшение качества жизни пациентов.

Профилактика Синдрома дефицита Glut1

Первичная профилактика: Не разработана из-за генетической природы заболевания.

Вторичная профилактика:

• Медико-генетическое консультирование: Для семей с синдромом дефицита Glut1 для оценки генетического риска и планирования семьи. Обсуждение пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Вакцинация: Проводится по национальному календарю, синдром дефицита Glut1 не является противопоказанием.

Диспансерное наблюдение:

• Регулярные осмотры невролога, педиатра/терапевта, диетолога, генетика и других специалистов.
• Контроль лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови и мочи, кетоны, глюкоза, витамин D, кислотно-основное состояние).
• Инструментальные исследования (ЭЭГ, МРТ, УЗИ, ЭКГ) с определенной периодичностью.
• Мониторинг эффективности кетогенной диеты и коррекция терапии при необходимости.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с синдромом дефицита Glut1 оказывается в рамках общей системы здравоохранения. Ведение пациентов осуществляется мультидисциплинарной командой специалистов, включая неврологов, диетологов, генетиков, педиатров/терапевтов и других специалистов.

Условия оказания медицинской помощи:

• Амбулаторно: Диагностика, динамическое наблюдение, коррекция терапии.
• Стационарно: Введение кетогенной диеты (особенно для детей раннего возраста), диагностически сложные случаи, обострения, требующие интенсивной терапии. Госпитализация обычно в неврологическое отделение.

Показания для госпитализации:

• Плановая: Диагностика, лечение, требующие круглосуточного наблюдения, проведение высокотехнологичных методов лечения, необходимость экспертиз/обследований, оформление федерального консилиума.
• Неотложная/экстренная: Острые заболевания, обострения хронических заболеваний, отравления, травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и реанимации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

1. Выполнение исследования уровня глюкозы в спинномозговой жидкости с параллельным исследованием уровня глюкозы в крови при установлении диагноза.
2. Проведение генетического тестирования для определения вариантов гена SLC2A1 при установлении диагноза.
3. Первичная консультация врача-генетика при установлении диагноза.
4. Первичные и повторные консультации врача-невролога.
5. Выполнение электроэнцефалографии.
6. Первичная консультация врача-педиатра/терапевта/врача общей практики.