Редкие коагулопатии клинические рекомендации

Введение

Наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII и X представляет собой группу редких генетических заболеваний, характеризующихся нарушением процесса коагуляции. Эти состояния, известные также как редкие коагулопатии, обусловлены снижением активности или нарушением функции ключевых белков свертывающей системы – факторов II (протромбина), VII (проконвертина) и X (фактора Стюарта-Прауэра). Дефицит каждого из этих факторов приводит к различной степени выраженности геморрагического синдрома, требующего своевременной диагностики и адекватного лечения. Понимание особенностей этиологии, патогенеза, клинических проявлений и методов терапии данных заболеваний крайне важно для медицинских специалистов, сталкивающихся с проблемами гемостаза.

Этиология и патогенез

Наследственный дефицит факторов II, VII и X относится к группе моногенных коагулопатий, возникающих в результате мутаций в генах, кодирующих соответствующие факторы свертывания крови (F2, F7, F10). Как правило, наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия двух мутантных генов для проявления заболевания. В основе патогенеза лежит снижение синтеза функционально активных факторов свертывания в печени, обусловленное генетическим дефектом.

• Фактор II (Протромбин): Синтезируется в печени при участии витамина К и является предшественником тромбина – ключевого фермента в каскаде свертывания крови. Тромбин играет центральную роль в образовании фибринового сгустка, активации тромбоцитов и регуляции фибринолиза. Дефицит протромбина может быть количественным (гипопротромбинемия) или качественным (диспротромбинемия).
• Фактор VII (Проконвертин): Витамин К-зависимый фактор, инициирующий внешний путь свертывания крови при повреждении сосудов. В комплексе с тканевым фактором (ТФ), фактор VIIa активирует факторы X и IX, запуская генерацию тромбина.
• Фактор X (Фактор Стюарта-Прауэра): Ключевой фактор как внутреннего, так и внешнего путей свертывания. Активированный фактор Xa формирует протромбиназный комплекс вместе с фактором Va, необходимый для превращения протромбина в тромбин.

Мутации в генах F2, F7 и F10 приводят к снижению уровня функционально активных факторов в плазме крови, нарушая процесс свертывания и вызывая повышенную кровоточивость. Тяжесть заболевания зависит от степени снижения активности фактора.

Эпидемиология

Наследственный дефицит факторов II, VII и X является редким заболеванием, однако его распространенность варьирует в зависимости от фактора.

• Дефицит фактора II (Гипопротромбинемия): Распространенность оценивается примерно в 1 случай на 2 миллиона населения.
• Дефицит фактора VII (Гипопроконвертинемия): Встречается чаще, с распространенностью 1 случай на 300 000 - 500 000 населения.
• Дефицит фактора X (Болезнь Стюарта-Прауэра): Наиболее редкий из трех, с распространенностью около 1 случая на 1 миллион населения.

В популяциях с распространенными близкородственными браками частота встречаемости данных коагулопатий может быть выше.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII и X кодируется как:

D68.2 - Наследственный дефицит других факторов свертывания крови.

Классификация заболевания

Тяжесть наследственного дефицита факторов II, VII и X классифицируется на основании уровня активности соответствующего фактора в плазме крови, что напрямую коррелирует с клиническими проявлениями. Выделяют три степени тяжести:

• Тяжелая форма: Характеризуется выраженным дефицитом фактора и высоким риском спонтанных и тяжелых кровотечений.
• Средней тяжести форма: Проявляется умеренными кровотечениями, как спонтанными, так и после травм или хирургических вмешательств.
• Легкая форма: Часто протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями, может оставаться недиагностированной до травмы или хирургической операции.

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления наследственного дефицита факторов II, VII и X сходны и характеризуются геморрагическим синдромом, варьирующим по степени тяжести. Типичные симптомы включают:

• Кровотечения из слизистых оболочек: Носовые кровотечения (эпистаксис), кровоточивость десен, постэкстракционные кровотечения.
• Кожные проявления: Экхимозы (синяки), гематомы мягких тканей, возникающие спонтанно или после незначительных травм.
• Кровотечения после травм и хирургических вмешательств: Длительные и обильные кровотечения, требующие гемостатической терапии.
• Меноррагии: Обильные и продолжительные менструальные кровотечения у женщин.
• Гематурия: Кровь в моче.
• Реже: Гемартрозы (кровоизлияния в суставы), особенно при тяжелых формах дефицита.

В тяжелых случаях могут развиваться жизнеугрожающие кровотечения:

• Кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС): Внутричерепные кровоизлияния, представляющие серьезную опасность.
• Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКТ): Могут быть массивными и требовать неотложной помощи.
• Кровотечения в шею и горло: Опасны из-за риска обструкции дыхательных путей.
• Забрюшинные гематомы: Могут быть трудно диагностируемы и представлять угрозу для жизни.

Важно отметить, что не всегда существует прямая корреляция между уровнем активности фактора и тяжестью клинических проявлений. Некоторые пациенты с умеренным снижением активности могут иметь выраженный геморрагический синдром, и наоборот. Гетерозиготные носители мутаций часто имеют умеренное снижение активности фактора и могут быть бессимптомными.

Диагностика заболевания

Диагностика наследственного дефицита факторов II, VII и X требует комплексного подхода, включающего:

1. Сбор анамнеза: Выявление геморрагических проявлений у пациента и в семейном анамнезе, обращая внимание на раннее появление синяков, спонтанные кровотечения, кровотечения после травм или операций.

2. Физикальное обследование: Оценка наличия кожных геморрагических проявлений (экхимозов, гематом).

3. Лабораторные исследования:

   • Общий анализ крови: Для исключения других причин кровоточивости (например, тромбоцитопении).
   • Коагулограмма (скрининговые тесты гемостаза):
     • Протромбиновое время (ПВ): Удлинено при дефиците факторов II, VII и X.
     • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): Может быть удлинено при дефиците факторов II и X, но обычно в норме при дефиците фактора VII.
     • Тромбиновое время (ТВ): Обычно в норме.
     • Уровень фибриногена: В норме.
     • Время кровотечения (ВК): Обычно в норме.
   • Определение активности факторов свертывания: Целенаправленное измерение активности факторов II, VII и X в плазме крови для подтверждения диагноза и определения степени дефицита.
   • Молекулярно-генетическое исследование: Выявление мутаций в генах F2, F7 и F10 для подтверждения наследственного характера коагулопатии.

4. Инструментальные методы диагностики: Применяются по показаниям для выявления источника кровотечения или оценки осложнений (УЗИ, ЭГДС, МРТ, КТ и др.).

5. Консультации специалистов: Травматолога-ортопеда, хирурга, уролога, невролога, ЛОР-врача, стоматолога, гинеколога для оценки последствий кровотечений и сопутствующих проблем.

Диагноз наследственного дефицита фактора свертывания крови устанавливается при наличии как минимум двух из трех критериев: исключение приобретенного дефицита, снижение активности фактора и наличие мутаций в соответствующем гене.

Лечение заболевания

Лечение наследственного дефицита факторов II, VII и X направлено на купирование кровотечений и профилактику геморрагических осложнений. Основным методом лечения является заместительная терапия препаратами, содержащими дефицитные факторы.

• Концентраты протромбинового комплекса (КПК): Препараты выбора для лечения дефицита факторов II и X. КПК содержат факторы II, VII, IX и X, обеспечивая комплексное воздействие на систему гемостаза. Доза и частота введения зависят от тяжести кровотечения, типа вмешательства и индивидуальных особенностей пациента.
• Фактор свертывания крови VIIa (Эптаког альфа активированный): Эффективен для лечения дефицита фактора VII, особенно при тяжелых кровотечениях или хирургических вмешательствах.
• Фактор свертывания крови VII: Также используется для заместительной терапии при дефиците фактора VII.
• Свежезамороженная плазма (СЗП): Может использоваться в экстренных случаях при отсутствии концентратов факторов, но не является препаратом выбора из-за риска перегрузки объемом и вирусной трансмиссии.
• Транексамовая кислота: Антифибринолитический препарат, может быть эффективен для купирования легких кровотечений из слизистых (например, меноррагий, носовых кровотечений) или в качестве дополнения к заместительной терапии.

Профилактическое лечение КПК или фактором VIIa может быть рекомендовано пациентам с тяжелыми формами дефицита для предотвращения спонтанных кровотечений, особенно при рецидивирующих гемартрозах или кровоизлияниях в жизненно важные органы.

Важно избегать препаратов, ухудшающих функцию тромбоцитов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП) и травматичных медицинских манипуляций.

Медицинская реабилитация

Специфические программы реабилитации для пациентов с редкими коагулопатиями не разработаны. Реабилитационные мероприятия показаны пациентам, перенесшим кровоизлияния в ЦНС или имеющим поражение опорно-двигательного аппарата (например, после гемартрозов). Реабилитация направлена на восстановление утраченных функций и улучшение качества жизни. Психологическая поддержка и адаптация также играют важную роль в реабилитации пациентов и их семей.

Профилактика Редких коагулопатий

Первичная профилактика наследственного дефицита факторов II, VII и X невозможна, так как это генетические заболевания. Вторичная профилактика направлена на предотвращение кровотечений у пациентов с установленным диагнозом и включает:

• Регулярную заместительную терапию: Профилактическое введение концентратов факторов свертывания для поддержания достаточного уровня активности фактора и снижения риска кровотечений.
• Информирование пациентов и их семей: Обучение распознаванию симптомов кровотечений, правилам поведения в случае травм и кровотечений, технике введения препаратов для домашней терапии.
• Диспансерное наблюдение: Регулярные осмотры гематологом, стоматологом, ортопедом и другими специалистами для мониторинга состояния и своевременного выявления осложнений.
• Избегание травм и потенциально опасных видов деятельности.
• Вакцинация: Проведение вакцинации, предпочтительно подкожным или пероральным путем, с осторожностью при внутримышечном введении (может потребоваться профилактическая заместительная терапия перед вакцинацией).

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с наследственным дефицитом факторов II, VII и X должна быть организована в специализированных гематологических центрах, имеющих опыт диагностики и лечения редких коагулопатий.

Показания для госпитализации:

• Плановая госпитализация: Для проведения плановых хирургических вмешательств, требующих заместительной терапии.
• Экстренная госпитализация: При развитии жизнеугрожающих кровотечений или необходимости экстренного оперативного вмешательства.

Критерии выписки:

• Полная остановка кровотечения.
• Стабилизация состояния пациента.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с наследственным дефицитом факторов II, VII и X включают:

1. Выполнение общего анализа крови и коагулограммы пациентам с подозрением на геморрагические состояния.
2. Проведение углубленного исследования гемостаза, включая определение активности факторов свертывания крови, при выявлении отклонений в скрининговых тестах.
3. Проведение молекулярно-генетической диагностики для подтверждения диагноза наследственной коагулопатии при сниженной активности факторов II, VII или X.
4. Своевременное назначение адекватной заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови при кровотечениях и перед хирургическими вмешательствами.
5. Организация диспансерного наблюдения и обучения пациентов и их семей.