Рак желчевыводящей системы клинические рекомендации

Введение

Рак билиарного тракта представляет собой группу злокачественных новообразований, происходящих из эпителия желчного пузыря и желчных протоков. Эта категория объединяет в себе как холангиокарциному (рак желчных протоков), так и рак желчного пузыря. Опухоли билиарного тракта являются относительно редкими, но агрессивными злокачественными новообразованиями, представляющими значительную проблему для здравоохранения из-за сложности диагностики на ранних стадиях и ограниченных вариантов эффективного лечения. Внутрипеченочные и внепеченочные холангиокарциномы, а также рак желчного пузыря, требуют различных подходов к диагностике и лечению, что подчеркивает важность точной классификации и стадирования для определения оптимальной тактики ведения пациентов.

Этиология и патогенез

Этиология рака билиарного тракта многофакторна и включает в себя как генетические, так и внешние факторы. Патогенез связан с хроническим воспалением и повреждением эпителия желчных путей, что способствует малигнизации.

Для внутрипеченочной холангиокарциномы выделяют следующие факторы риска:

• Хронические вирусные гепатиты B и C.
• Цирроз печени различной этиологии.
• Воспалительные заболевания кишечника, в частности, язвенный колит.
• Сахарный диабет и ожирение.
• Неалкогольная жировая болезнь печени.
• Злоупотребление алкоголем и курение.

Внепеченочная холангиокарцинома ассоциирована с:

• Первичным склерозирующим холангитом.
• Хроническими инфекционными холангитами.
• Болезнью Кароли.
• Паразитарными инвазиями, вызванными описторхисами и клонорхисами, эндемичными для определенных регионов.

Рак желчного пузыря чаще всего развивается на фоне хронического воспаления, ключевым фактором риска является желчнокаменная болезнь. Другие факторы риска включают:

• Полипы желчного пузыря (особенно размером более 1 см).
• Хронические инфекции желчного пузыря.
• Склерозирующий холангит.
• Аденоматоз желчного пузыря.
• Воспалительные заболевания кишечника.

Желчнокаменная болезнь, хотя и является фактором риска для рака желчного пузыря, не считается этиологическим фактором для холангиокарциномы.

Эпидемиология

Рак билиарного тракта относится к редким онкологическим заболеваниям. В России, как и в большинстве стран, статистика часто объединяет различные локализации билиарного рака. Согласно приблизительным оценкам, внутрипеченочная холангиокарцинома составляет около 10% от всех случаев рака печени. Внепеченочные холангиокарциномы и рак желчного пузыря встречаются чаще. Заболеваемость раком билиарного тракта возрастает с возрастом, а внутрипеченочная холангиокарцинома несколько чаще диагностируется у женщин. Точная статистика смертности от различных форм билиарного рака в России затруднена из-за особенностей учета, однако общая смертность от рака печени и желчных путей остается высокой. Диагностика и лечение детей с раком билиарного тракта проводятся в специализированных федеральных центрах в соответствии с рекомендациями для взрослых из-за редкости педиатрических случаев.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) рак билиарного тракта кодируется следующим образом:

• C22.1 - Рак внутрипеченочных желчных протоков.
• C23 - Злокачественное новообразование желчного пузыря.
• C24.0 - Внепеченочного желчного протока.
• C24.8 - Поражение желчных путей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.
• C24.9 - Поражение желчных путей неуточненное.

Эти коды позволяют классифицировать и учитывать различные локализации рака билиарного тракта в медицинской практике и статистике.

Классификация заболевания или состояния

Классификация опухолей билиарного тракта, разработанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2019 году, включает как доброкачественные, так и злокачественные новообразования.

Доброкачественные билиарные опухоли и предопухолевые процессы:

• Аденома желчных протоков (билиарная аденома).
• Аденофиброма.
• Билиарная интраэпителиальная неоплазия (низкой и высокой степени).
• Внутрипротоковая папиллярная опухоль с интраэпителиальной неоплазией (низкой и высокой степени, а также в сочетании с инвазивной карциномой).
• Муцинозная кистозная опухоль с интраэпителиальной неоплазией (низкой и высокой степени, а также в сочетании с инвазивной карциномой).

Злокачественные билиарные опухоли:

• Холангиокарцинома:
  • Крупнопротоковая внутрипеченочная холангиокарцинома.
  • Мелкопротоковая внутрипеченочная холангиокарцинома.
  • Холангиокарцинома внепеченочных желчных протоков.
• Рак, недифференцированный.
• Комбинированный гепатоцеллюлярный рак и холангиокарцинома.
• Нейроэндокринные опухоли и раки различных степеней дифференцировки.
• Смешанные нейроэндокринные/не нейроэндокринные опухоли (MiNEN).
• Плоскоклеточный рак.
• Железисто-плоскоклеточный рак.
• Аденокарцинома желчного пузыря (наиболее распространенный тип рака желчного пузыря).
• Карцинома недифференцированная желчного пузыря.

Классификация Bismuth-Corlette используется для проксимальных внепеченочных холангиокарцином и основана на уровне поражения желчных протоков:

• Тип I: Поражение общего печеночного протока.
• Тип II: Поражение слияния печеночных протоков.
• Тип IIIA: Поражение правого печеночного протока.
• Тип IIIВ: Поражение левого печеночного протока.
• Тип IV: Поражение обоих печеночных протоков.

Гистологически, более 90% холангиокарцином и рака желчного пузыря представлены аденокарциномами, часто муцинозными.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина рака билиарного тракта может варьироваться в зависимости от локализации, стадии заболевания и наличия осложнений.

Ранние симптомы часто неспецифичны и могут включать:

• Дискомфорт или тяжесть в правом подреберье или эпигастрии.
• Снижение аппетита.
• Общая слабость и утомляемость.

На ранних стадиях заболевания изменения в биохимических анализах крови (повышение уровня трансаминаз или показателей холестаза) или незначительное повышение опухолевых маркеров могут быть единственными признаками.

Поздние симптомы указывают на прогрессирование заболевания и включают:

• Выраженные боли в животе (верхняя часть живота).
• Тошнота и рвота.
• Потеря аппетита или отвращение к пище.
• Необъяснимая потеря веса.
• Желтуха (характерна для внепеченочных холангиокарцином и рака желчного пузыря, реже для внутрипеченочных).
• Кожный зуд.
• Лихорадка.
• Увеличение размеров печени или желчного пузыря.
• Асцит (скопление жидкости в брюшной полости).
• Изменение цвета кала (обесцвечивание) и мочи (потемнение).

Внепеченочные холангиокарциномы часто манифестируют механической желтухой из-за обструкции желчных протоков. Симптомы могут быть сходны с симптомами других заболеваний, таких как желчнокаменная болезнь или воспалительные заболевания желчных путей, что затрудняет раннюю диагностику.

Стадирование TNM (8-я редакция AJCC) используется для определения распространенности опухолевого процесса при раке билиарного тракта. Отдельные системы стадирования существуют для внутрипеченочной холангиокарциномы, внепеченочных холангиокарцином (проксимальных и дистальных) и рака желчного пузыря, учитывая различия в анатомической локализации и путях распространения. Стадирование включает оценку первичной опухоли (T), регионарных лимфатических узлов (N) и отдаленных метастазов (M), а также гистологическую градацию (G).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика рака билиарного тракта включает комплекс методов, направленных на визуализацию опухоли, определение ее распространенности и морфологическую верификацию.

Диагностические методы:

1. Сбор жалоб и анамнеза: Выявление факторов риска и симптомов, которые могут указывать на рак билиарного тракта.

2. Физикальное обследование: Оценка общего состояния пациента, выявление желтухи, пальпация живота для определения гепатомегалии или пальпируемого желчного пузыря, оценка нутритивного статуса и статуса по шкале ECOG для определения тактики лечения.

3. Лабораторные диагностические исследования:

   • Общий и биохимический анализ крови (оценка функции печени, уровня билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, ГГТП).
   • Коагулограмма (оценка свертывающей системы крови).
   • Определение группы крови и резус-фактора.
   • Исследование на вирусные гепатиты B и C (HBsAg, anti-HCV).
   • Определение опухолевых маркеров:
     • Раковый эмбриональный антиген (РЭА).
     • Углеводный антиген 19-9 (CA 19-9).
     • Альфа-фетопротеин (АФП) (менее специфичен для билиарного рака, но может быть повышен).
     • IgG4 (для исключения IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита).
   • Общий анализ мочи.

4. Инструментальные диагностические исследования:

   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости: Первичный скрининговый метод, позволяющий выявить объемные образования в печени, желчном пузыре и расширение желчных протоков. Может использоваться для навигации при биопсии.
   • Компьютерная томография (КТ) брюшной полости с контрастированием: Более детальная визуализация опухоли, оценка распространенности, инвазии в сосуды и соседние органы, выявление лимфаденопатии и отдаленных метастазов.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости с контрастированием и магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ): Высокая чувствительность в оценке внутрипеченочной распространенности холангиокарциномы, визуализация желчных протоков, дифференциальная диагностика с доброкачественными образованиями. МРХПГ особенно важна для диагностики внепеченочных холангиокарцином.
   • КТ органов грудной клетки: Оценка на наличие отдаленных метастазов в легких.
   • Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ): Используется для исключения отдаленных метастазов перед планированием хирургического лечения, особенно при подозрении на метастатическое поражение.
   • Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС): Для рака дистального отдела внепеченочных желчных протоков, позволяет оценить местную распространенность опухоли и дифференцировать от рака головки поджелудочной железы.
   • Диагностическая лапароскопия: Исключение перитонеальных метастазов перед хирургическим вмешательством, особенно при раке желчного пузыря.
   • Биопсия опухоли с последующим патолого-анатомическим исследованием и иммуногистохимическим исследованием (ИГХ): Морфологическая верификация диагноза является обязательной. Биопсия может быть выполнена чрескожно под контролем УЗИ или КТ, эндоскопически (внутрипротоковая биопсия при ЭРХПГ или ЧЧХГ) или хирургически. ИГХ используется для дифференциальной диагностики с другими опухолями печени и желчных путей. Молекулярно-генетическое тестирование биопсийного материала для определения мутаций (KRAS, BRAF, ERBB2, MSI-H, NTRK, FGFR2 и др.) для планирования таргетной терапии.

Лечение заболевания

Лечение рака билиарного тракта зависит от локализации, стадии заболевания, общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Хирургическое вмешательство является основным методом радикального лечения резектабельных опухолей билиарного тракта.

Основные методы лечения:

1. Хирургическое лечение:

   • Резекция печени (сегментэктомия, гемигепатэктомия) с регионарной лимфодиссекцией для внутрипеченочной холангиокарциномы. Важным условием является достижение отрицательного края резекции (R0).
   • Расширенная гемигепатэктомия с резекцией внепеченочных желчных протоков и сегмента печени S1 для проксимальных внепеченочных холангиокарцином. Интраоперационное исследование краев резекции обязательно. В отдельных случаях возможна изолированная резекция желчных протоков.
   • Панкреатодуоденальная резекция для рака дистального отдела внепеченочных желчных протоков (холедохокарцинома). Также может потребоваться резекция пораженной части желчных протоков с лимфодиссекцией при условии R0 резекции.
   • Холецистэктомия для рака желчного пузыря стадии T1a.
   • Расширенная холецистэктомия с резекцией IV-V сегментов печени, регионарной лимфодиссекцией и, при необходимости, резекцией желчных протоков для более распространенных стадий рака желчного пузыря. При выявлении рака желчного пузыря после простой холецистэктомии (стадия ≥T1b), рекомендуется ре-резекция ложа желчного пузыря и лимфодиссекция.
   • Трансплантация печени в рутинной практике не рекомендуется из-за высокой частоты рецидивов. Может рассматриваться в отдельных случаях у пациентов с ранней стадией внутрипеченочной холангиокарциномы и циррозом печени, а также при мультифокальном поражении после неоадъювантной терапии.
   • Предоперационная декомпрессия желчных путей (чрескожная чреспеченочная холангиостомия (ЧЧХС), эндоскопическое назобилиарное дренирование, ретроградное стентирование) показана при механической желтухе перед хирургическим лечением. Эмболизация ветвей воротной вены может быть рассмотрена для увеличения объема остающейся паренхимы печени перед резекцией.

2. Химиотерапия:

   • Адъювантная химиотерапия после радикального хирургического лечения рекомендуется всем пациентам, чаще всего капецитабином. Режимы GEMOX и монотерапия гемцитабином в адъювантном режиме не показали эффективности. При R1/R2 резекции или метастазах в лимфоузлах может быть рассмотрена химиолучевая терапия с последующей монохимиотерапией капецитабином или комбинированными режимами (гемцитабин/цисплатин, гемцитабин/капецитабин).
   • Паллиативная химиотерапия при нерезектабельном или метастатическом раке билиарного тракта. Первая линия терапии – комбинация гемцитабина и цисплатина (GC), возможно добавление иммунотерапии (дурвалумаб, пембролизумаб). Альтернативные режимы первой линии: гемцитабин/оксалиплатин (GEMOX). Вторая линия терапии – режимы на основе фторпиримидинов и иринотекана (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI).
   • Молекулярно-таргетная терапия при наличии определенных генетических мутаций:
     • Ингибиторы HER2 (трастузумаб, пертузумаб) при амплификации/гиперэкспрессии HER2/neu.
     • Ингибиторы BRAF (дабрафениб, траметиниб, вемурафениб, кобиметиниб) при мутации BRAFV600E.
     • Пембролизумаб при MSI-H (высокой микросателлитной нестабильности).
     • Селперкатиниб при транслокации гена RET.
     • Ингибиторы FGFR (эрдафитиниб, пемигатиниб) при транслокации генов FGFR1-4.

3. Лучевая терапия:

   • Адъювантная лучевая терапия в сочетании с фторпиримидинами после хирургического лечения внепеченочных холангиокарцином при R1/R2 резекции или поражении лимфоузлов.
   • Стереотаксическая лучевая терапия при неоперабельных внутрипеченочных или хилярных опухолях.
   • Фотодинамическая терапия (ФДТ) для паллиативного лечения локализованных внутрипротоковых и перидуктально-инфильтративных поражений желчных протоков.
   • Химиолучевая терапия при поздних стадиях внепеченочных холангиокарцином для симптоматического контроля.

4. Локорегионарные методы лечения:

   • Радиочастотная абляция (РЧА), микроволновая абляция (МВА), криоабляция, трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), селективная внутрипеченочная артериальная химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия могут быть рассмотрены для неоперабельной локализованной внутрипеченочной холангиокарциномы.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация пациентов после лечения рака билиарного тракта направлена на восстановление функций организма, улучшение качества жизни и адаптацию к последствиям лечения. Реабилитационные мероприятия включают общие принципы реабилитации после хирургических вмешательств и химиотерапии, такие как:

• Восстановление физической активности и толерантности к нагрузкам.
• Нутритивная поддержка и диетотерапия.
• Психологическая поддержка и реабилитация.
• Обезболивание и симптоматическая терапия.
• Лечение послеоперационных осложнений и побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии.
• Санаторно-курортное лечение может быть рекомендовано на этапе реабилитации при отсутствии противопоказаний.

Профилактика Рака желчевыводящей системы

Профилактика рака билиарного тракта направлена на снижение воздействия известных факторов риска:

• Профилактика и лечение вирусных гепатитов B и C: Вакцинация против гепатита B, своевременное выявление и лечение хронических гепатитов.
• Лечение хронических заболеваний печени: Контроль и лечение цирроза печени, неалкогольной жировой болезни печени.
• Контроль массы тела и лечение сахарного диабета.
• Отказ от курения и ограничение употребления алкоголя.
• Профилактика и лечение паразитарных инвазий, эндемичных для определенных регионов.
• Своевременное лечение желчнокаменной болезни и удаление полипов желчного пузыря размером более 1 см.
• Диспансерное наблюдение за пациентами с факторами риска и предраковыми состояниями.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с раком билиарного тракта в России осуществляется в соответствии с действующими нормативными документами и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом в центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичном онкологическом кабинете. При подозрении на рак билиарного тракта пациенты направляются в ЦАОП для консультации и обследования. Диагностика и определение тактики лечения осуществляются врачом-онкологом, при необходимости с привлечением консилиума врачей, в том числе с использованием телемедицинских технологий, и направлением в федеральные медицинские центры для сложных случаев. Специализированная, в том числе высокотехнологичная медицинская помощь, оказывается в онкологических диспансерах, больницах и федеральных медицинских организациях. Сроки ожидания специализированной медицинской помощи не должны превышать 7 рабочих дней. Диспансерное наблюдение после лечения осуществляется врачом-онкологом. Паллиативная медицинская помощь оказывается в соответствии с установленным порядком.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при раке билиарного тракта включают:

1. Осмотр пациента врачом-онкологом.
2. Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала до начала лечения (за исключением случаев хирургического лечения).
3. Выполнение компьютерной томографии органов грудной полости.
4. Выполнение развернутого общего (клинического) и биохимического анализа крови.
5. Выполнение ультразвукового исследования брюшной полости с последующей контрастной КТ или МРТ органов брюшной полости с МРХПГ.
6. Выполнение патологоанатомического исследования операционного материала опухоли печени (в том числе с ИГХ).
7. Выполнение предоперационной декомпрессии желчевыводящих путей при механической желтухе.

Эти критерии позволяют оценить соответствие оказанной медицинской помощи современным стандартам и клиническим рекомендациям, а также обеспечить качество и эффективность лечения пациентов с раком билиарного тракта.