Рак щитовидной железы клинические рекомендации

Введение

Рак щитовидной железы (РЩЖ) представляет собой злокачественное новообразование, происходящее из клеток железистого эпителия щитовидной железы. В педиатрической практике РЩЖ встречается реже, чем у взрослых, однако отличается рядом особенностей, включая более агрессивное течение и склонность к метастазированию. Данный материал предназначен для медицинских работников и призван предоставить всеобъемлющую информацию о раке щитовидной железы у детей и подростков, охватывая ключевые аспекты от определения и классификации до диагностики, лечения и последующего ведения пациентов.

Этиология и патогенез

Этиология рака щитовидной железы у детей многофакторна. Хотя точные причины в большинстве случаев остаются неустановленными, выделяют ряд факторов риска. Одним из значимых факторов является радиационное воздействие, особенно в детском возрасте, когда щитовидная железа наиболее чувствительна к ионизирующему излучению. Дефицит йода также рассматривается как фактор, способствующий развитию узловых образований щитовидной железы, которые в редких случаях могут малигнизироваться.

Генетическая предрасположенность играет важную роль, особенно в развитии медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), который может быть как спорадическим, так и наследственным, в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН). Мутации в протоонкогене RET являются ключевым этиологическим фактором для наследственных форм МРЩЖ и синдромов МЭН2. Другие генетические синдромы, такие как синдром Беквитта-Видемана, синдром Ли-Фраумени, синдром Маккуна-Олбрайта и синдром Петца-Джегерса, также ассоциированы с повышенным риском развития дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ).

Патогенез РЩЖ включает сложные молекулярные и клеточные механизмы. В основе развития ДРЩЖ, наиболее распространенных форм у детей (папиллярного и фолликулярного), лежат мутации в генах, участвующих в сигнальных путях MAPK и PI3K-AKT. Эти мутации приводят к неконтролируемой пролиферации и снижению дифференцировки тиреоцитов. МРЩЖ развивается из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы и характеризуется мутациями в гене RET, приводящими к активации тирозинкиназной активности рецептора RET и аномальной пролиферации С-клеток. Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) представляет собой наиболее агрессивную форму и часто возникает на фоне предшествующего ДРЩЖ, ассоциируясь с накоплением дополнительных генетических мутаций, включая TP53 и BRAF.

Эпидемиология

Рак щитовидной железы составляет 1-1,5% от всех злокачественных опухолей у детей до 18 лет. Несмотря на относительно невысокую долю в структуре детской онкологической заболеваемости, отмечается ежегодный прирост заболеваемости РЩЖ в различных странах. Среди солидных опухолей головы и шеи у детей РЩЖ занимает значительное место, составляя 8-22%.

Заболевание преобладает у лиц женского пола, и у детей соотношение девочек и мальчиков варьирует от 2:1 до 6:1. Основной возраст пациентов на момент диагностики – 8-14 лет, что соответствует пубертатному периоду. Дети младше 6 лет составляют 15-20% от всех случаев, редко встречаясь у детей до 3 лет. Наибольшее количество случаев (около 60%) приходится на возраст 11-14 лет.

В возрастной группе 15-19 лет ДРЩЖ является восьмым по частоте раком у юношей и вторым среди девушек, у которых регистрируется в 5 раз чаще. Эти эпидемиологические данные подчеркивают важность осведомленности медицинских работников о РЩЖ у детей и подростков, особенно в группах риска, таких как девочки-подростки и дети, подвергшиеся радиационному воздействию или имеющие семейный анамнез эндокринных неоплазий.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) злокачественные новообразования щитовидной железы кодируются как C73 - Злокачественное новообразование щитовидной железы.

Классификация заболевания или состояния

Классификация злокачественных опухолей щитовидной железы основана на гистологическом типе опухоли, степени распространения и молекулярно-генетических характеристиках. Согласно Международной гистологической классификации опухолей ЩЖ (пятый пересмотр, 2022), выделяют следующие основные типы рака щитовидной железы:

Карциномы щитовидной железы из фолликулярного эпителия:

• Папиллярный рак (ПРЩЖ) - самый распространенный тип у детей, включающий различные гистологические варианты, такие как фолликулярный, инкапсулированный, столбчатоклеточный, онкоцитарный, высококлеточный, диффузный склерозирующий и другие.
• Фолликулярная карцинома (ФРЩЖ) - менее распространенный тип у детей, включающий малоинвазивную, инкапсулированную ангиоинвазивную и широко инвазивную формы, а также онкоцитарную карциному.
• Низкодифференцированная карцинома и Анапластическая карцинома (АРЩЖ) - редкие и агрессивные формы, особенно АРЩЖ.

Карциномы щитовидной железы по слюнному типу:

• Мукоэпидермоидная карцинома
• Секреторная карцинома

Карциномы щитовидной железы с неопределенного гистогенеза:

• Склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией
• Криброформно-морулярная карцинома

Медуллярная карцинома (МРЩЖ) - происходит из С-клеток, может быть спорадической или наследственной.

Смешанные с медуллярной карциномой опухоли:

• Смешанная медуллярная и фолликулярная карцинома
• Смешанная медуллярная и папиллярная карцинома

Группа других опухолей: включает инкапсулированные опухоли щитовидной железы с фолликулярным паттерном, опухоли неопределенного злокачественного потенциала, опухоли тимуса в щитовидной железе и эмбриональные новообразования.

Система TNM используется для стадирования РЩЖ, оценивая распространение первичной опухоли (T), поражение регионарных лимфатических узлов (N) и наличие отдаленных метастазов (M). Стадирование по TNM имеет важное прогностическое значение и определяет тактику лечения. Для ДРЩЖ у пациентов моложе 45 лет выделяют только две стадии (I и II) в зависимости от наличия отдаленных метастазов. Для МРЩЖ и АРЩЖ стадирование проводится по классификации TNM для всех возрастных групп. В зависимости от стадии и факторов риска пациенты стратифицируются на группы низкого, среднего и высокого риска рецидива.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина РЩЖ у детей часто бывает малосимптомной, особенно на ранних стадиях. Наиболее распространенным проявлением является безболезненное узловое образование в щитовидной железе, обнаруживаемое при пальпации или визуальном осмотре шеи. Увеличение шейных лимфатических узлов (лимфаденопатия) является вторым по частоте симптомом. В некоторых случаях, особенно при длительном течении заболевания, могут появиться симптомы компрессии окружающих органов, такие как затруднение дыхания (диспноэ), осиплость голоса или затруднение глотания (дисфагия). Однако эти симптомы встречаются относительно редко.

В отличие от взрослых, клинически латентные карциномы щитовидной железы у детей практически не встречаются. Даже небольшие опухоли у детей потенциально агрессивны и могут метастазировать в регионарные и отдаленные лимфатические узлы. Термин "микрокарцинома щитовидной железы" как опухоль с низким потенциалом агрессивности в педиатрической практике не используется. Агрессивность РЩЖ у детей возрастает с уменьшением возраста ребенка. Метастазы в легких, как правило, мелкоочаговые и часто выявляются при сцинтиграфии с радиоактивным йодом (131I) до того, как становятся видимыми на рентгенограмме. Функциональная активность метастазов у детей обычно выше, чем у взрослых, что делает радиойодтерапию более эффективной.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика РЩЖ у детей требует комплексного подхода, включающего сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Анамнез и физикальное обследование: Сбор анамнеза направлен на выявление факторов риска, семейного анамнеза эндокринных заболеваний и симптомов, связанных с увеличением щитовидной железы или лимфатических узлов. Физикальное обследование включает пальпацию щитовидной железы и шейных лимфатических узлов, оценку голосовой функции и дыхания.

Лабораторные исследования:

• Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (сТ4): Для оценки функционального состояния щитовидной железы.
• Определение уровня тиреоглобулина (ТГ): Важный опухолевый маркер для ДРЩЖ.
• Определение уровня кальцитонина: Маркер для МРЩЖ, особенно важно при подозрении на МРЩЖ или семейный анамнез МЭН. Может проводиться базальный и стимулированный тест с кальцием.
• Определение антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ): Для исключения аутоиммунного тиреоидита, который может имитировать узловые образования щитовидной железы.
• Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи: Для оценки общего состояния пациента и исключения сопутствующих заболеваний.

Инструментальные диагностические исследования:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и лимфатических узлов шеи: Основной метод визуализации, позволяющий оценить размер, структуру, количество узлов, наличие кальцинатов и состояние лимфатических узлов. Для классификации узлов используется система TI-RADS или EU-TIRADS, стратифицирующая риск злокачественности. Эластография может быть использована для оценки плотности узлов.
• Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТПАБ) узла щитовидной железы и лимфатических узлов под контролем УЗИ с цитологическим исследованием: Ключевой метод верификации диагноза РЩЖ. Результаты цитологического исследования классифицируются по системе Bethesda. При подозрении на метастатическое поражение лимфатических узлов, пунктат может быть исследован на содержание ТГ или кальцитонина.
• Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: Для исключения метастазов в легких, особенно перед радиойодтерапией.
• КТ или МРТ шеи с контрастированием: При подозрении на врастание опухоли в окружающие ткани (трахею, пищевод), загрудинном расположении опухоли или поражении лимфатических узлов средостения. МРТ обеспечивает более точную оценку мягких тканей.
• Сцинтиграфия щитовидной железы и всего тела: Для оценки функциональной активности узлов и выявления метастазов, особенно после тиреоидэктомии. Используется 123I или 131I. При МРЩЖ и АРЩЖ может быть показана сцинтиграфия костей.
• Ларингоскопия: Для оценки состояния голосовых связок и исключения пареза возвратного нерва перед операцией.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 18F-ФДГ: В случае подозрения на рецидив или метастазы, особенно при медуллярном и анапластическом раке, а также при радиойодрефрактерном ДРЩЖ и росте уровня ТГ при отрицательной сцинтиграфии с 131I.

Иные диагностические исследования:

• Молекулярно-генетическое исследование: Рекомендовано при подозрении на наследственные формы РЩЖ, особенно при МРЩЖ, для выявления мутаций в генах RET, BRAF, TP53. Генетическое тестирование может проводиться пациенту и членам его семьи.

Окончательный диагноз и стадия РЩЖ устанавливаются на основании гистологического исследования операционного материала и данных послеоперационной сцинтиграфии всего тела.

Лечение заболевания

Лечение РЩЖ у детей и подростков носит комплексный характер и включает хирургическое лечение, радиойодтерапию, дистанционную лучевую терапию, таргетную терапию и гормональную терапию.

Хирургическое лечение: Основной метод лечения РЩЖ.

• Гемитиреоидэктомия (ГТЭ): Удаление доли щитовидной железы с перешейком. Может быть достаточна при небольших опухолях, ограниченных щитовидной железой (T1aN0M0), и некоторых случаях ФРЩЖ.
• Тиреоидэктомия (ТЭ): Полное удаление щитовидной железы. Рекомендована при большинстве случаев ПРЩЖ, МРЩЖ, распространенных опухолях, многоузловом поражении, метастазах в лимфатические узлы и для возможности проведения радиойодтерапии.
• Лимфодиссекция: Удаление лимфатических узлов шеи.
  • Центральная лимфодиссекция (VI уровень): Обязательна при ПРЩЖ и МРЩЖ, удаление пре- и паратрахеальных, преларингеальных лимфатических узлов.
  • Боковая лимфодиссекция (II-V уровни): Выполняется при метастатическом поражении боковых лимфатических узлов шеи.

Интраоперационный нейромониторинг возвратного гортанного нерва рекомендуется для минимизации риска его повреждения. Хирургическое лечение должно проводиться в специализированных центрах опытными хирургами.

Радиойодтерапия (РЙТ): Используется после ТЭ для абляции остаточной ткани щитовидной железы и лечения регионарных и отдаленных метастазов ДРЩЖ (ПРЩЖ и ФРЩЖ), накапливающих радиоактивный йод (131I). Показана пациентам групп промежуточного и высокого риска рецидива. Активность 131I варьирует в зависимости от риска рецидива и распространенности заболевания. Перед РЙТ необходима стимуляция ТТГ (отмена левотироксина или рекомбинантный человеческий ТТГ) и диета с ограничением йода.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ): Ограниченное применение при ДРЩЖ. Может быть показана при нерадикальном удалении опухоли, врастании в окружающие ткани или паллиативно при радиойодрефрактерных опухолях. При МРЩЖ и АРЩЖ ДЛТ может использоваться в адъювантном режиме или при неоперабельных опухолях.

Таргетная терапия: Применяется при радиойодрефрактерном ДРЩЖ, рецидивном или метастатическом ДРЩЖ, а также при метастатическом МРЩЖ. Ингибиторы тирозинкиназ, такие как ленватиниб и вандетаниб, используются для блокирования сигнальных путей, способствующих росту опухоли.

Гормональная терапия (супрессивная гормональная терапия - СГТ): Пожизненная заместительная терапия левотироксином натрия** после ТЭ. Супрессивные дозы левотироксина используются для подавления ТТГ и снижения риска рецидива ДРЩЖ в группах промежуточного и высокого риска. Целевой уровень ТТГ зависит от группы риска и стадии заболевания.

Лечение медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ): Основной метод – хирургическое лечение (ТЭ с центральной и боковой лимфодиссекцией). Радиойодтерапия неэффективна. ДЛТ и таргетная терапия (вандетаниб, кабозантиниб) могут использоваться при неоперабельных опухолях или метастазах. Профилактическая тиреоидэктомия рекомендуется носителям мутаций гена RET в зависимости от риска агрессивности мутации и возраста.

Лечение анапластического рака щитовидной железы (АРЩЖ): Прогноз крайне неблагоприятный. Лечение комплексное, включающее хирургическое удаление (по возможности), ДЛТ, химиотерапию и таргетную терапию.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация детей, перенесших РЩЖ, направлена на устранение последствий лечения и улучшение качества жизни. Реабилитационные мероприятия могут включать:

• Социально-педагогическая помощь и психологическая поддержка: Для ребенка и семьи.
• Логопедическая реабилитация: При нарушениях голосовой функции после операции.
• Физиотерапия и лечебная физкультура: Для восстановления функции шеи и плечевого пояса, улучшения лимфооттока.
• Косметическая коррекция рубцов: При необходимости.
• Санаторно-курортное лечение: При отсутствии противопоказаний.

Важным аспектом реабилитации является мониторинг гормонального статуса и своевременная коррекция гипотиреоза и гипопаратиреоза.

Профилактика Рака щитовидной железы

Специфической профилактики РЩЖ не существует. Общие меры профилактики включают:

• Йодная профилактика: Для предотвращения йододефицитных состояний и связанных с ними заболеваний щитовидной железы.
• Избегание радиационного воздействия: Особенно в детском возрасте.
• Генетическое консультирование и скрининг: В семьях с наследственными формами МРЩЖ или синдромами МЭН. Профилактическая тиреоидэктомия для носителей мутаций RET.

Организация медицинской помощи

При подозрении на РЩЖ ребенок должен быть направлен в специализированный детский онкологический или эндокринологический центр. Хирургическое лечение, радиойодтерапия и таргетная терапия проводятся в профильных медицинских учреждениях, имеющих опыт лечения РЩЖ у детей. Диспансерное наблюдение осуществляется детским онкологом и детским эндокринологом пожизненно.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при РЩЖ у детей включают своевременную диагностику, адекватное хирургическое лечение, рациональное применение радиойодтерапии и таргетной терапии, эффективную супрессивную гормональную терапию, а также организацию диспансерного наблюдения и реабилитации. Контроль качества медицинской помощи осуществляется на основе клинических рекомендаций и протоколов лечения РЩЖ.