Рак поджелудочной железы клинические рекомендации

Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) представляет собой злокачественное новообразование, происходящее из эпителиальных клеток поджелудочной железы. Это агрессивное заболевание с неблагоприятным прогнозом, характеризующееся поздней диагностикой и высокой смертностью. Понимание этиологии, патогенеза, клинических проявлений и современных подходов к диагностике и лечению РПЖ критически важно для медицинских специалистов, стремящихся улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов.

Этиология и патогенез

В основе развития РПЖ лежит сложный многоступенчатый процесс канцерогенеза, включающий генетические и эпигенетические изменения. Приблизительно в 10% случаев РПЖ ассоциирован с наследственными синдромами, такими как синдром Пейтца-Егерса, синдром Линча и наследственный рак молочной железы и яичников (BRCA-ассоциированный). В остальных случаях РПЖ носит спорадический характер, и факторами риска выступают: курение, хронический панкреатит, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем и дефицит витамина D. Низкая физическая активность также рассматривается как потенциальный фактор риска.

Патогенез РПЖ включает три последовательные стадии: инициация, клональная экспансия и метастазирование. Инициация начинается с возникновения драйверной мутации в клетке эпителия поджелудочной железы. Последующие стадии характеризуются клональным распространением мутировавших клеток и приобретением способности к метастазированию. Важно отметить, что метастазирование может происходить на ранних этапах канцерогенеза, и метастатические клетки могут эволюционировать независимо от первичной опухоли.

Предраковыми состояниями для РПЖ считаются панкреатические интраэпителиальные неоплазии (ПанИн), внутрипротоковые папиллярные муцинозные опухоли (ВПМО) и муцинозные кистозные опухоли (МКО). В процессе злокачественной трансформации эпителия происходит накопление мутаций в ключевых генах, наиболее часто в гене KRAS на ранних этапах, а затем в генах CDKN2A, TP53, SMAD4/DPC4 и BRCA2, определяющих прогрессию от дисплазии к инвазивному раку. Стромальное окружение опухоли и микроРНК также играют значительную роль в опухолевой прогрессии.

Эпидемиология

Протоковая аденокарцинома является доминирующим гистологическим типом, составляя 85-95% всех экзокринных новообразований поджелудочной железы. Показатели заболеваемости и смертности от РПЖ в основном отражают эпидемиологию протоковой аденокарциномы.

В России в 2021 году РПЖ занимал 3,5% в структуре онкологической заболеваемости у мужчин и 3,1% у женщин, с общим числом новых случаев 13845. Заболеваемость составила 6,8 на 100 тысяч населения, увеличившись на 15% за последние 10 лет. Средний возраст заболевших мужчин - 65 лет, женщин - 70 лет. К сожалению, в большинстве случаев (58%) заболевание диагностируется на IV стадии, с отдаленными метастазами, тогда как на I-II стадии приходится лишь 23% случаев. Одногодичная летальность остается высокой – 65%.

В структуре смертности от онкологических заболеваний в России РПЖ занимает 5-е место (6,6%), уступая раку легкого, желудка, ободочной кишки и молочной железы. Средний возраст умерших мужчин - 65 лет, женщин - 71 год.

Мировая эпидемиологическая ситуация схожа. В Европе и Северной Америке стандартизованные показатели заболеваемости составляют 7,6-7,7 на 100 тысяч населения. В США прогнозируется, что к 2030 году смертность от РПЖ выйдет на второе место среди всех онкологических причин смерти.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) злокачественные новообразования поджелудочной железы кодируются рубрикой C25:

• C25.0 Головки поджелудочной железы
• C25.1 Тела поджелудочной железы
• C25.2 Хвоста поджелудочной железы
• C25.3 Протока поджелудочной железы
• C25.4 Островковых клеток поджелудочной железы
• C25.7 Других частей поджелудочной железы
• C25.8 Поражение поджелудочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
• C25.9 Поджелудочной железы неуточненное

Классификация заболевания

Классификация РПЖ включает гистологическую классификацию и стадирование по системе TNM.

Международная гистологическая классификация (МКБ-О)

Согласно Международной классификации онкологических заболеваний (МКБ-О), опухоли поджелудочной железы подразделяются на доброкачественные, предраковые и злокачественные эпителиальные новообразования, а также другие редкие типы опухолей.

Доброкачественные и предраковые эпителиальные опухоли:

• Серозная цистаденома
• Железистая интраэпителиальная неоплазия low grade
• Железистая интраэпителиальная неоплазия high grade
• Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с дисплазией low grade
• Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с дисплазией high grade
• Внутрипротоковая онкоцитарная папиллярная опухоль
• Внутрипротоковая тубулопапиллярная опухоль
• Муцинозная кистозная опухоль с дисплазией low grade
• Муцинозная кистозная опухоль с дисплазией high grade

Злокачественные эпителиальные опухоли:

• Протоковая аденокарцинома
• Железисто-плоскоклеточный рак
• Коллоидная карцинома
• Дискогезивная карцинома
• Гепатоидная карцинома
• Медуллярный рак
• Перстневидноклеточный рак
• Крупноклеточный рак с рабдоидным фенотипом
• Недифференцированный рак
• Недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками
• Ацинарноклеточная карцинома
• Ацинарноклеточная цистаденокарцинома
• Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль в сочетании с инвазивной карциномой
• Комбинированный ацинарно-протоковый рак
• Комбинированный ацинарно-нейроэндокринный рак
• Комбинированный ацинарно-нейроэндокринно-протоковый рак
• Смешанный протоково-нейроэндокринный рак
• Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивной карциномой
• Панкреатобластома
• Серозная цистаденокарцинома
• Солидная псевдопапиллярная опухоль

Стадирование TNM (8-е издание)

Стадирование РПЖ по системе TNM (8-е издание) определяет распространенность опухолевого процесса и является ключевым фактором в определении тактики лечения и прогноза.

T (Первичная опухоль):

• Tx: Недостаточно данных для оценки первичной опухоли
• Tis: Carcinoma in situ
• T1: Опухоль ограничена поджелудочной железой, ≤ 2 см в наибольшем измерении
  • T1a: ≤ 0,5 см
  • T1b: > 0,5 см, но ≤ 1 см
  • T1c: > 1 см, но ≤ 2 см
• T2: Опухоль > 2 см, но ≤ 4 см
• T3: Опухоль > 4 см
• T4: Опухоль вовлекает чревный ствол, верхнюю брыжеечную или общую печеночную артерию (любого размера)

N (Регионарные лимфатические узлы):

• Nx: Недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов
• N0: Нет метастазов в регионарных лимфоузлах
• N1: Метастазы в 1-3 регионарных лимфоузлах
• N2: Метастазы в ≥ 4 регионарных лимфоузлах

Адекватное стадирование требует исследования минимум 12 лимфатических узлов.

M (Отдаленные метастазы):

• M0: Нет отдаленных метастазов
• M1: Есть отдаленные метастазы

Стадии РПЖ:

Стадия	T	N	M
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IB	T2	N0	M0
IIA	T3	N0	M0
IIB	T1-3	N1	M0
III	T1-3	N2	M0
III	T4	Любая N	M0
IV	Любая T	Любая N	M1

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления РПЖ часто неспецифичны и манифестируют на поздних стадиях, что затрудняет раннюю диагностику. Симптомы могут варьироваться в зависимости от локализации опухоли.

При раке головки поджелудочной железы частым первым симптомом является обтурационная желтуха, вызванная сдавлением желчных протоков.

Рак тела и хвоста поджелудочной железы часто проявляется снижением массы тела, болями в животе и впервые выявленным сахарным диабетом.

Неспецифичность симптомов и их позднее появление приводят к тому, что большинство пациентов на момент диагностики имеют III-IV стадии заболевания.

Диагностика заболевания

Диагностика РПЖ основывается на комплексе данных, включающем анамнез, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также морфологическую верификацию.

Критерии установления диагноза:

1. Данные анамнеза и жалоб пациента.
2. Результаты физикального обследования.
3. Данные инструментальных исследований (лучевых и эндоскопических).
4. Результаты патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала.

Анамнез и физикальное обследование

Тщательный сбор анамнеза, включая семейный анамнез, и физикальное обследование необходимы для оценки общего состояния пациента, выявления факторов риска и дифференциальной диагностики. Особое внимание уделяется оценке общего состояния по шкале ECOG, нутритивного статуса, болевого синдрома, наличию желтухи, асцита и увеличенных лимфоузлов.

Лабораторные диагностические исследования

• Общий (клинический) анализ крови развернутый, биохимический анализ крови общетерапевтический, общий анализ мочи: для оценки общего состояния и функции органов.
• Исследование уровня ракового эмбрионального антигена (РЭА) и антигена аденогенных раков СА 19-9 в крови: СА 19-9 является основным опухолевым маркером РПЖ, однако его уровень может быть повышен при желтухе и воспалительных процессах в панкреатобилиарной области, поэтому исследование рекомендуется проводить после билиарной декомпрессии и нормализации уровня билирубина.
• Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): для оценки свертывающей системы крови перед лечением.
• Определение хромогранина А в крови: для дифференциальной диагностики аденокарциномы и нейроэндокринной опухоли, особенно при нормальном уровне СА 19-9 и неубедительном патоморфологическом заключении.

Инструментальные диагностические исследования

• Биопсия поджелудочной железы с последующим патолого-анатомическим исследованием: Обязательна при планировании консервативного лечения. Оптимальным методом получения материала является эндосонография (ЭУС) с тонкоигольной аспирационной биопсией (FNA). В ряде случаев хирургическое лечение может быть выполнено без морфологической верификации, особенно при резектабельных опухолях, если диагноз не вызывает сомнений на междисциплинарном консилиуме. При планировании неоадъювантной терапии морфологическая верификация обязательна.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): для оценки инвазии в двенадцатиперстную кишку и уточнения местной распространенности опухоли.
• Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием и КТ органов малого таза у женщин с контрастированием: для оценки распространенности опухолевого процесса, стадирования и дифференциальной диагностики. Необходимо многофазное контрастирование с применением автоматических инжекторов. В заключении КТ должна быть детальная оценка взаимоотношения опухоли с сосудами (чревный ствол, ВБА, ВБВ, воротная вена и др.), состояние панкреатического и желчных протоков, наличие лимфаденопатии и отдаленных метастазов.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости с контрастным усилением (± МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием) и магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ): Альтернатива КТ, особенно при аллергии на йодсодержащие контрастные препараты, подозрении на метастазы в печени и механической желтухе. МРХПГ позволяет оценить состояние желчных протоков без инвазивной ЭРХПГ.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза: Метод скрининга и первичной диагностики, особенно при невозможности КТ или МРТ. Ограничения в оценке сосудистой инвазии.
• Эндосонография панкреатобилиарной зоны: Для уточнения местной распространенности опухоли, оценки сосудистой инвазии и навигации при биопсии и нейролизисе чревного сплетения.
• Ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ): При механической желтухе, требующей стентирования желчных протоков. Используется преимущественно для стентирования, прямое контрастирование протоков ПЖ ограничено из-за риска панкреатита.
• Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием (ПЭТ/КТ): Для исключения отдаленных метастазов, особенно при противоречивых данных других методов или высоком уровне СА 19-9. Не заменяет КТ для оценки местной распространенности.
• Сцинтиграфия костей всего тела: При подозрении на метастатическое поражение костей.
• Диагностическая лапароскопия: При подозрении на диссеминацию по брюшине или невозможности морфологической верификации другими методами.
• МРТ или КТ головного мозга с контрастированием: При подозрении на метастатическое поражение головного мозга.
• Электрокардиография (ЭКГ): Для оценки сердечно-сосудистой системы перед лечением.

Иные диагностические исследования

• Молекулярно-генетическое исследование герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и PALB2 в крови: Рекомендовано всем пациентам, планирующим системное лечение, для определения тактики химиотерапии.
• Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS в биопсийном (операционном) материале и определение микросателлитной нестабильности (MSI) в биопсийном (операционном) материале: Рекомендовано пациентам с метастатическим РПЖ. Отсутствие мутации KRAS может указывать на необходимость дальнейшего тестирования на другие терапевтически значимые биомаркеры.
• Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала поджелудочной железы (в том числе, с применением иммуногистохимических методов): Для определения гистологического типа, степени дифференцировки, оценки краев резекции, лимфоваскулярной и периневральной инвазии, а также степени регрессии опухоли после неоадъювантной терапии. Рекомендуется использование шкалы CAP для оценки терапевтического эффекта после неоадъювантной химиотерапии.

Лечение заболевания

Лечение РПЖ является комплексным и мультидисциплинарным, включающим хирургические, лекарственные и лучевые методы. Выбор тактики зависит от стадии заболевания, общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний.

Хирургическое лечение

• Резектабельный РПЖ (I–III стадии): Комбинированное лечение, включающее хирургическое вмешательство и адъювантную химиотерапию. Альтернативой может быть периоперационная химиотерапия при высоком риске метастазирования.
• Погранично резектабельный и нерезектабельный РПЖ (T3-4N0-1M0): Предоперационная (погранично резектабельный) или индукционная (нерезектабельный) химиотерапия с последующей повторной оценкой резектабельности в специализированных центрах. Предпочтительные режимы химиотерапии: FOLFIRINOX или гемцитабин + паклитаксел/альбумин. При мутациях BRCA/PALB2 - FOLFIRINOX или гемцитабин + препараты платины. Длительность индукционной химиотерапии 12-18 недель.
• Нерезектабельный РПЖ при операции: Формирование обходных анастомозов (билиодигестивных и гастроэнтероанастомозов) для профилактики желтухи и кишечной непроходимости.
• Неметастатический РПЖ при тяжелых сопутствующих заболеваниях: Паллиативное лекарственное лечение, миниинвазивные процедуры (ЧЧХС, стентирование желчных протоков и двенадцатиперстной кишки) и симптоматическая терапия.

Типы хирургических вмешательств:

• Гастропанкреатодуоденальная резекция (операция Уиппла): При локализации в головке поджелудочной железы. Стандартная лимфодиссекция включает удаление регионарных лимфатических узлов. Возможно выполнение лапароскопическим доступом.
• Дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы: При локализации в теле или хвосте поджелудочной железы, включает удаление тела, хвоста и селезенки. Возможно лапароскопическое выполнение. Лимфодиссекция включает удаление селезеночных, парапанкреатических и чревных лимфоузлов.
• Тотальная панкреатэктомия: При поражении всех отделов поджелудочной железы.

Послеоперационное ведение:

• Профилактика инфекционных осложнений антибиотиками.
• Заместительная ферментативная терапия (ЗФТ) препаратами панкреатина. Стартовая доза 40000-50000 ЕД панкреатина с едой и 25000 ЕД при перекусах, с индивидуальной коррекцией дозы.
• Контроль и коррекция уровня глюкозы крови (панкреатогенный диабет).

Консервативное лечение

Периоперационная и адъювантная терапия

• Предоперационная химиотерапия: Для погранично резектабельного РПЖ, режимы аналогичны метастатическому РПЖ (FOLFIRINOX, гемцитабин + паклитаксел/альбумин, гемцитабин + препараты платины при мутациях BRCA/PALB2). Длительность 12-18 недель.
• Индукционная химиотерапия: Для нерезектабельного РПЖ, режимы аналогичны метастатическому РПЖ, длительность 12-24 недели. При сохранении нерезектабельности после индукции - продолжение химиотерапии или поддерживающая терапия (например, фторпиримидины). Суммарная продолжительность химиотерапии не менее 6 месяцев. Лучевая терапия в рамках индукционной терапии не рекомендуется вне клинических исследований.
• Адъювантная химиотерапия: После резекции РПЖ I–III стадий, начинать в течение 3 месяцев после операции, оптимально через 4-8 недель. Длительность 6 месяцев. Предпочтительный режим - mFOLFIRINOX, альтернативы - GEMCAP, гемцитабин или фторпиримидины. При R1 резекции польза GEMCAP сомнительна. Адъювантная лучевая терапия не рекомендуется рутинно.
• Общая продолжительность химиотерапии при неметастатическом РПЖ: не менее 6 месяцев, включая предоперационный и адъювантный этапы.

Терапия метастатического рака поджелудочной железы

• Химиотерапия первой линии: Цель - контроль симптомов и увеличение продолжительности жизни. Режимы первой линии:
  • FOLFIRINOX: Для пациентов в хорошем состоянии (ECOG 0-1), без желтухи и сопутствующих заболеваний.
  • Паклитаксел + альбумин + гемцитабин: Для пациентов ECOG 0-2, без желтухи и сопутствующих заболеваний.
  • Гемцитабин + цисплатин/оксалиплатин: Для пациентов ECOG 0-2, без желтухи и сопутствующих заболеваний, с мутациями BRCA/PALB2.
  • Гемцитабин монотерапия: Для пациентов ECOG 2, с билирубином <3 ВГН и противопоказаниями к комбинированным режимам.
  • Капецитабин монотерапия: Для пациентов ECOG 2, с билирубином <3 ВГН и противопоказаниями к другим режимам, включая гемцитабин.
  • Олапариб (поддерживающая терапия): Для пациентов с герминальными мутациями BRCA, без прогрессирования после ≥ 16 недель платиносодержащей химиотерапии I линии.
• Химиотерапия второй линии: При прогрессировании после первой линии, для пациентов в удовлетворительном состоянии (ECOG 0-2). Режимы второй линии:
  • Паклитаксел + альбумин + гемцитабин
  • Гемцитабин + цисплатин/оксалиплатин
  • Гемцитабин монотерапия
  • mFOLFIRINOX
  • FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, CAPIRI, OFF
  • Пембролизумаб (при MSI-H/dMMR)
  • Капецитабин или фторурацил монотерапия

Коррекция осложнений опухолевого процесса и противоопухолевого лечения:

• Механическая желтуха: Билиодигестивные операции (ЧЧХС, стентирование желчных протоков) в качестве первого этапа, особенно при холангите или высоком билирубине. Предпочтительно миниинвазивное желчеотведение (антеградное или ретроградное).
• Непроходимость выходного отдела желудка/двенадцатиперстной кишки: Стентирование или формирование обходных анастомозов.
• Болевой синдром: Адекватная анальгезия, блокада чревного сплетения, паллиативная лучевая терапия.
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: Заместительная ферментативная терапия препаратами панкреатина.
• Гипергликемия (панкреатогенный диабет): Консультация эндокринолога и коррекция уровня глюкозы.
• Асцит: Лапароцентез и диуретики.
• Поддерживающая и симптоматическая терапия: Профилактика и лечение тошноты/рвоты, костных осложнений, инфекционных осложнений, фебрильной нейтропении, гепатотоксичности, кардиоваскулярных осложнений, кожных осложнений, нутритивная поддержка, нефротоксичности, тромбоэмболических осложнений, экстравазации лекарств, иммуноопосредованных нежелательных явлений.
• Диетотерапия: Сбалансированная диета, нутритивная поддержка при алиментарной недостаточности, кахексии и саркопении.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с РПЖ включает предреабилитацию, тактики fast track/ERAS и реабилитацию во время химиотерапии.

• Предреабилитация: Лечебная физкультура (ЛФК), психологическая и нутритивная поддержка, информирование пациентов до операции.
• Тактики fast track/ERAS: Комплексное обезболивание, раннее энтеральное питание, отказ от рутинных зондов и дренажей, ранняя мобилизация после операции.
• Реабилитация во время химиотерапии: ЛФК, методики релаксации, лечебный массаж.

Профилактика Рака поджелудочной железы

Для профилактики РПЖ рекомендуется скрининг групп высокого риска:

• Носители мутаций STK11, CDKN2A, BRCA1/2, ATM, PALB2 или синдрома Линча при наличии родственников с РПЖ.
• Семейный РПЖ (минимум два случая в семье, один родственник первой линии родства).

Методы скрининга: ежегодная эндосонография (ЭУС) и/или МРХПГ. Начало скрининга в зависимости от генетического риска и семейного анамнеза (30-50 лет).

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с РПЖ организуется в соответствии с законодательством РФ, порядком оказания помощи по профилю «онкология» и клиническими рекомендациями. Оказание помощи осуществляется на первичном, специализированном и высокотехнологичном уровнях. Важна мультидисциплинарная команда и онкологический консилиум для определения тактики лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при РПЖ включают:

1. Выполнение КТ/МРТ/УЗИ органов брюшной полости при установлении диагноза.
2. Исследование уровня СА 19-9 в крови при установлении диагноза.
3. Выполнение КТ органов грудной клетки при установлении диагноза.
4. Проведение профилактики инфекционных осложнений при хирургическом вмешательстве.
5. Рентгенологическая оценка резектабельности (КТ) при неметастатическом РПЖ.
6. Патолого-анатомическое исследование биопсийного/операционного материала.
7. Выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого.