Рак печени (гепатоцеллюлярный) клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР), также известный как печеночно-клеточный рак или гепатома, представляет собой наиболее распространенную форму первичного рака печени, на долю которого приходится около 85% всех случаев. Эта злокачественная опухоль возникает из гепатоцитов – основных клеток печени, выполняющих ключевые функции в метаболизме и детоксикации организма. Важно отличать ГЦР от других, менее распространенных первичных раков печени, таких как холангиокарцинома (рак желчных протоков) и смешанные формы, а также от вторичных, метастатических поражений печени, возникших из других органов. Понимание особенностей ГЦР, его этиологии, патогенеза, диагностики и лечения имеет решающее значение для улучшения исходов и качества жизни пациентов.

Этиология и патогенез

В основе развития гепатоцеллюлярного рака лежит многоступенчатый процесс канцерогенеза, часто развивающийся на фоне уже поврежденной печени. Цирроз печени, независимо от его этиологии, является ключевым фактором риска, обнаруживаемым примерно в 80% случаев ГЦР. Хроническое воспаление и фиброз, характерные для цирроза, создают благоприятную среду для злокачественной трансформации гепатоцитов.

Среди основных этиологических факторов выделяют хронические вирусные гепатиты В и С. Вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита С (HCV) являются ведущими причинами ГЦР во всем мире. Внедрение вакцинации против гепатита В и разработка эффективной противовирусной терапии гепатита С постепенно снижают их роль, особенно в развитых странах.

В то же время, растет значимость неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), ассоциированной с метаболическим синдромом, ожирением и диабетом 2 типа. Алкогольная болезнь печени также остается важным фактором риска.

Другие, менее распространенные причины ГЦР включают:

• Первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит (аутоиммунные заболевания печени)
• Гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, тирозинемия (наследственные заболевания)
• Воздействие токсических веществ, таких как афлатоксины и винилхлорид
• Прием анаболических стероидов
• Состояния иммунодефицита

Патогенез ГЦР сложен и включает каскад генетических и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению клеточного цикла, пролиферации, ангиогенезу и метастазированию. Хроническое повреждение печени и воспаление активируют сигнальные пути, способствующие выживанию и росту опухолевых клеток.

Эпидемиология

В Российской Федерации гепатоцеллюлярный рак, хотя и не является самым распространенным онкологическим заболеванием, демонстрирует тревожную динамику. В 2019 году было зарегистрировано более 9 тысяч новых случаев ГЦР и рака внутрипеченочных желчных протоков, при этом смертность превысила заболеваемость.

Статистические данные за период с 2009 по 2019 годы указывают на значительный прирост заболеваемости ГЦР в России, как по "грубым", так и по стандартизованным показателям, особенно среди мужчин. Прирост смертности от рака печени также отмечается, хотя и несколько менее выраженный, чем заболеваемость. Важным аспектом является превышение смертности над заболеваемостью, что может свидетельствовать о поздней диагностике и агрессивном течении заболевания в ряде случаев.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) гепатоцеллюлярный рак кодируется следующим образом:

• C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
• C22.0 Печеночно-клеточный рак. Гепатоцеллюлярный рак.

Классификация заболевания или состояния

Классификация гепатоцеллюлярного рака включает несколько систем, учитывающих различные аспекты заболевания:

1. Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 2010): Разделяет опухоли печени на эпителиальные, мезенхимальные, смешанные, герминогенные, лимфомы и метастатические. В рамках эпителиальных опухолей выделяют доброкачественные (гепатоцеллюлярная аденома, фокальная нодулярная гиперплазия), предраковые (диспластические узлы) и злокачественные (гепатоцеллюлярный рак и его варианты, гепатобластома, недифференцированный рак). Мезенхимальные опухоли также подразделяются на доброкачественные и злокачественные (ангиосаркома, саркома Капоши и др.).

2. Стадирование TNM (8-я редакция, AJCC/UICC, 2017): Основана на трех компонентах:

• T (Tumor): Размер и распространенность первичной опухоли в печени (от T1 до T4).
• N (Nodes): Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0 или N1). Регионарными узлами считаются лимфоузлы ворот печени.
• M (Metastasis): Наличие отдаленных метастазов (M0 или M1).

Классификация TNM позволяет определить стадию заболевания (от I до IV) и имеет прогностическое значение.

3. Барселонская система стадирования рака печени (BCLC): Широко используемая система, которая интегрирует распространенность опухоли, функциональное состояние печени (класс Child-Pugh), общее состояние пациента (ECOG PS) и рекомендации по лечению. BCLC выделяет стадии от 0 (очень ранняя) до D (терминальная), определяя тактику лечения для каждой стадии. Важно отметить, что стадия BCLC может меняться в процессе лечения или прогрессирования заболевания.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления гепатоцеллюлярного рака часто неспецифичны и могут быть стертыми, особенно на ранних стадиях. Симптомы могут быть обусловлены как самой опухолью, так и фоновым заболеванием печени, чаще всего циррозом.

Ранние признаки: На начальных этапах развития ГЦР симптомы обычно слабо выражены или отсутствуют, что затрудняет раннюю диагностику.

Поздние проявления: С прогрессированием заболевания могут появляться следующие симптомы:

• Боли в правом подреберье: Могут быть связаны с ростом опухоли, ее прорастанием в окружающие структуры, образованием тромбов в сосудах или метастатическим поражением.
• Общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности.
• Увеличение живота в объеме (асцит): Обусловлено портальной гипертензией и нарушением функции печени.
• Желтуха: Возникает при нарушении оттока желчи или выраженной печеночной недостаточности.
• Повышение температуры тела (фебрильная лихорадка).
• Отеки нижних конечностей.
• Паранеопластические синдромы: Встречаются реже и могут включать гипогликемию, эритроцитоз, гиперкальциемию.

Важно помнить, что появление новых симптомов или ухудшение ранее существовавших у пациентов с циррозом печени требует исключения гепатоцеллюлярного рака.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика гепатоцеллюлярного рака является комплексной и включает клинические, лабораторные и инструментальные методы. Целью диагностики является не только подтверждение диагноза ГЦР, но и оценка распространенности опухолевого процесса, функционального состояния печени и сопутствующих заболеваний.

1. Сбор жалоб и анамнеза: Важно выявить факторы риска хронических заболеваний печени (вирусные гепатиты, алкоголь, НАЖБП, наследственность) и симптомы, указывающие на возможное наличие ГЦР.

2. Физикальное обследование: Оценка общего состояния, нутритивного статуса, наличие признаков хронического заболевания печени (желтуха, асцит, спленомегалия, энцефалопатия). Важно дифференцировать симптомы, вызванные опухолью, от проявлений цирроза печени.

3. Лабораторные исследования:

• Анализы крови для оценки функции печени: АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, ГГТ, альбумин, протромбиновое время, МНО.
• Серологические тесты на вирусные гепатиты В и С: HBsAg, anti-HCV. При положительных результатах - дополнительные исследования (HBeAg, ДНК HBV, РНК HCV, генотип вируса).
• Общий анализ крови: Для оценки общего состояния и выявления возможных изменений (тромбоцитопения, анемия).
• Определение уровня альфа-фетопротеина (АФП): Опухолевый маркер, повышенный уровень которого может быть ассоциирован с ГЦР, но не является абсолютно специфичным. Значимым считается уровень АФП >100 нг/мл или увеличение уровня на >7 нг/мл в месяц при динамическом наблюдении. Следует учитывать, что уровень АФП может повышаться и при других состояниях.
• Оценка функционального статуса печени по шкале Child-Pugh: Определение класса цирроза (A, B, C) для оценки прогноза и выбора лечения.

4. Инструментальные диагностические исследования:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени: Метод скрининга и динамического наблюдения в группах риска. Оценка размеров печени, структуры, наличие очаговых образований, состояния воротной вены. УЗИ с контрастным усилением может повысить чувствительность в выявлении гиперваскулярных узлов.
• Мультифазная компьютерная томография (КТ) печени с контрастированием и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) печени с контрастированием: Ключевые методы для диагностики и стадирования ГЦР. Оцениваются размеры, количество, локализация опухолевых узлов, сосудистая инвазия, внепеченочное распространение. МРТ с гепатоспецифическим контрастом (гадоксетовой кислотой) обладает повышенной чувствительностью в выявлении раннего ГЦР и более точной дифференциальной диагностике. Диагноз ГЦР может быть установлен без морфологической верификации при наличии типичных рентгенологических признаков (артериальная гиперваскуляризация и вымывание контраста в венозной фазе) в цирротической печени. Используется система LI-RADS для стандартизации интерпретации изображений.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): Для выявления варикозного расширения вен пищевода и желудка, как осложнения портальной гипертензии.
• КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза: Для исключения внепеченочных метастазов.
• Остеосцинтиграфия: При наличии болей в костях для исключения костных метастазов.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой: Может быть использована для выявления отдаленных метастазов у пациентов, планирующихся на оперативное лечение, если это повлияет на тактику.
• МРТ или КТ головного мозга: При подозрении на метастазы в головной мозг.

5. Морфологическая верификация (биопсия): Рекомендуется в следующих случаях:

• Подозрение на ГЦР в нецирротической печени.
• Необходимость исключения злокачественной опухоли при отсутствии типичных рентгенологических признаков ГЦР в цирротической печени.
• Диагностические сомнения.

Биопсия не требуется при наличии типичных КТ/МРТ признаков ГЦР в цирротической печени и планировании резекции. Предпочтительна core-биопсия. Для уточняющей диагностики раннего и высокодифференцированного ГЦР может использоваться иммуногистохимическая панель (HSP70, глипикан 3, глутаминсинтетаза).

6. Диагностическая ангиография: Часть эндоваскулярных лечебных вмешательств, позволяет оценить сосудистую анатомию печени и васкуляризацию опухоли.

Лечение заболевания

Лечение гепатоцеллюлярного рака должно быть мультидисциплинарным и индивидуализированным, с учетом стадии BCLC, функционального состояния печени (Child-Pugh), общего состояния пациента и доступности различных методов лечения. Приоритет отдается методам, способным увеличить выживаемость.

1. Хирургическое лечение:

• Резекция печени: Метод выбора для пациентов с локализованным ГЦР (BCLC 0/A, отдельные случаи BCLC B и C) без выраженного цирроза или с компенсированным циррозом (Child-Pugh A). Важно сохранить достаточный объем функционирующей печени (>25% при отсутствии цирроза, >40% при циррозе). Возможна предоперационная эмболизация ветви воротной вены для увеличения объема остающейся печени.
• Ортотопическая трансплантация печени: Для пациентов с ранним ГЦР (BCLC 0/A), не подходящих для резекции, и соответствующих "миланским критериям" (одиночная опухоль ≤5 см или до 3 узлов ≤3 см, без сосудистой инвазии). Трансплантация также может быть рассмотрена для нерезектабельных форм ГЦР без цирроза (например, фиброламеллярный рак) при отсутствии внепеченочного распространения и макрососудистой инвазии. Необходима оценка на наличие внепеченочных метастазов (КТ грудной клетки).
• Bridge-терапия: Методы лечения (аблация, ТАХЭ, резекция, системная терапия) для пациентов в листе ожидания трансплантации, направленные на замедление прогрессирования опухоли.
• Down-staging терапия: Лечение (локорегионарное или системное), направленное на уменьшение размера опухоли до соответствия критериям трансплантации у пациентов, изначально не соответствующих им.

2. Методы локальной деструкции (аблации):

• Радиочастотная аблация (РЧА), микроволновая аблация (МВА), криоаблация: Энергетические методы аблации, применяемые для лечения ГЦР стадии BCLC 0/A, когда хирургическое лечение невозможно. Эффективны для опухолей ≤3 см.
• Химическая аблация этанолом: Применяется для ГЦР стадии BCLC 0, когда энергетическая аблация невозможна, а также в сочетании с энергетической аблацией для опухолей >3 см или прилежащих к сосудам.
• Стереотаксическая лучевая терапия (SBRT): Возможна для лечения единичных узлов ГЦР стадии BCLC 0-A при противопоказаниях к хирургии и аблации.

3. Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ): Паллиативное лечение для пациентов с нерезектабельным/неоперабельным ГЦР (BCLC B, отдельные случаи BCLC A), без инвазии магистральных сосудов и внепеченочных метастазов. Может использоваться как bridge-терапия. Противопоказания: декомпенсированный цирроз (Child-Pugh C), тромбоз воротной вены, внепеченочное распространение, тяжелая печеночная недостаточность. Эффективность ТАХЭ оценивается по критериям mRECIST. При отсутствии эффекта от 2 сеансов ТАХЭ рекомендуется системная терапия. Повторная ТАХЭ возможна при сохранении эффекта >6 месяцев.

4. Трансартериальная радиоэмболизация (ТАРЭ) с иттрием-90 (Y90): Возможна для лечения ГЦР стадии BCLC A (bridge-терапия), B и C с тромбозом магистральных вен. Противопоказания: поражение >70% печени, артериовенозные шунты.

5. Системная лекарственная терапия: Для пациентов с распространенным ГЦР (BCLC C), нерезектабельным ГЦР, прогрессированием после локальных методов лечения или в качестве bridge-терапии. Необходима морфологическая верификация (в ряде случаев может быть заменена типичной рентгенологической картиной ГЦР на фоне цирроза).

• Первая линия: Комбинация атезолизумаба и бевацизумаба (предпочтительно), сорафениб или ленватиниб (альтернатива). Для пациентов с начальными признаками декомпенсации цирроза или противопоказаниями к ингибиторам протеинкиназ – ниволумаб.
• Вторая и последующие линии: Выбор зависит от ранее проведенной терапии. После иммунотерапии – сорафениб, ленватиниб, регорафениб, кабозантиниб, рамуцирумаб. После ингибиторов протеинкиназ – регорафениб, кабозантиниб, рамуцирумаб, иммунотерапия (ниволумаб, пембролизумаб, ниволумаб + ипилимумаб). Для фиброламеллярного рака и смешанных форм – цитостатическая химиотерапия (платиносодержащие режимы с гемцитабином).

Эффективность системной терапии оценивается по критериям RECIST 1.1 или mRECIST.

6. Сопроводительная терапия и лечение фоновой патологии печени:

• Противовирусная терапия хронических гепатитов В и С: Аналоги нуклеозидов (энтекавир, тенофовир) для гепатита В, препараты прямого противовирусного действия (глекапревир/пибрентасвир, софосбувир/велпатасвир) для гепатита С, одновременно с противоопухолевым лечением.
• Профилактика и лечение осложнений цирроза печени: Бета-блокаторы для первичной профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода/желудка, лигирование/склерозирование вен при неэффективности медикаментозной терапии или для вторичной профилактики, альбумин при асците и гипоальбуминемии.

7. Обезболивающая терапия: НПВП, антидепрессанты, противоэпилептические препараты, опиоидные анальгетики и другие препараты для купирования хронического болевого синдрома с учетом особенностей метаболизма лекарств при циррозе печени.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с ГЦР направлена на улучшение функциональных исходов и качества жизни после различных методов лечения.

1. Предреабилитация: На этапе подготовки к лечению – ЛФК (аэробные и анаэробные нагрузки), нутритивная поддержка (при снижении массы тела, ИМТ <18.5 кг/м2, недостаточном питании).

2. Реабилитация после хирургического лечения:

• Первый этап (стационарный): Ранняя мобилизация и активизация (вертикализация, дыхательная гимнастика, ЛФК), раннее энтеральное питание.
• Второй этап (стационарный/амбулаторный): Аэробные нагрузки, упражнения с сопротивлением, электросон.
• Третий этап (амбулаторный/домашний): Регулярные занятия ЛФК (аэробные нагрузки умеренной интенсивности, упражнения с сопротивлением).

3. Реабилитация при химиотерапии: ЛФК (аэробные нагрузки), нутритивная поддержка, при полинейропатии – поликомпонентная реабилитация (упражнения на баланс, лазеротерапия, магнитотерапия, чрескожная электростимуляция).

Профилактика Рака печени

Профилактика гепатоцеллюлярного рака включает:

• Первичную профилактику: Направлена на предотвращение развития хронических заболеваний печени, являющихся факторами риска ГЦР. Вакцинация против гепатита В, своевременное лечение хронических гепатитов В и С, умеренное употребление алкоголя, контроль массы тела и лечение НАЖБП, отказ от курения, ограничение воздействия афлатоксинов.
• Вторичную профилактику (скрининг): Регулярное обследование групп высокого риска (пациенты с циррозом печени любой этиологии, хроническими гепатитами В и С) с использованием УЗИ печени и определения уровня АФП каждые 6 месяцев для раннего выявления ГЦР.

Диспансерное наблюдение после лечения: Для раннего выявления рецидива заболевания после радикального лечения (резекции, аблации, трансплантации) и контроля за пациентами, получающими противоопухолевое лечение, рекомендуется регулярное наблюдение:

• После радикального лечения: Анамнез и осмотр каждые 3-6 месяцев, АФП и УЗИ каждые 3-4 месяца, КТ/МРТ каждые 3-6 месяцев, рентгенография грудной клетки ежегодно.
• Во время противоопухолевого лечения: Анамнез и осмотр, клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, АФП, УЗИ каждые 2-3 месяца, ЭГДС каждые 6 месяцев, КТ/МРТ каждые 3-4 месяца, рентгенография грудной клетки каждые 6 месяцев, остеосцинтиграфия по показаниям.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с гепатоцеллюлярным раком организуется в соответствии с нормативными документами Министерства здравоохранения РФ и клиническими рекомендациями. Оказание медицинской помощи осуществляется на всех этапах: первичная медико-санитарная помощь (центры амбулаторной онкологической помощи, первичные онкологические кабинеты), специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь (онкологические диспансеры, медицинские организации, оказывающие помощь онкологическим пациентам).

Важным аспектом является мультидисциплинарный подход к лечению ГЦР, с участием онкологов, хирургов-гепатологов, рентгеноэндоваскулярных хирургов, радиологов, гастроэнтерологов. Тактика лечения определяется консилиумом врачей. Сроки оказания специализированной медицинской помощи не должны превышать 14 календарных дней с момента гистологической верификации или установления предварительного диагноза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с гепатоцеллюлярным раком включают:

1. Морфологическая верификация диагноза в определенных случаях.
2. Выполнение контрастной 4-фазной КТ или динамической МРТ на этапах диагностики и динамического наблюдения.
3. Исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) при диагностике, динамическом наблюдении и контроле лечения.
4. Определение стадии опухолевого процесса (TNM, BCLC).
5. Определение класса цирроза печени по Child-Pugh.
6. Консультация врача-онколога при противопоказаниях к локальному лечению.
7. Гистологическое исследование удаленной ткани после хирургического вмешательства.
8. Назначение и проведение системной терапии 1-й линии рака печени стадии BCLC A/B/C при наличии показаний.
9. Оценка эффективности и переносимости системной терапии.
10. Проведение трансартериальной (химио-)эмболизации при локализованном внутрипеченочном процессе стадии BCLC A/B.
11. Назначение и проведение системной терапии 2-й и последующих линий рака печени стадии BCLC A/B/C при наличии показаний.
12. Выполнение эзофагогастродуоденоскопии пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР с сопутствующим циррозом печени.