Рак носоглотки клинические рекомендации

Введение

Назофарингеальная карцинома (НФК), или рак носоглотки, представляет собой злокачественное эпителиальное новообразование, локализующееся в носоглотке. Это заболевание, хоть и относительно редкое в общей популяции, занимает значимое место в структуре онкологической заболеваемости, особенно в определенных регионах мира и среди детей и подростков. Ранняя диагностика и своевременное лечение играют ключевую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов. Данный обзор предназначен для медицинских специалистов и содержит актуальную информацию об этиологии, патогенезе, эпидемиологии, классификации, клинической картине, диагностике, лечении, реабилитации и профилактике НФК.

Этиология и патогенез

Ведущим этиологическим фактором в развитии назофарингеальной карциномы, особенно в детском и подростковом возрасте, признан вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Серологические маркеры ВЭБ обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов, а ДНК вируса присутствует в клетках опухоли. ВЭБ играет роль в патогенезе НФК, влияя на пролиферацию и трансформацию эпителиальных клеток носоглотки. Определение циркулирующей ДНК ВЭБ в крови может быть использовано для дифференциальной диагностики, оценки прогноза и мониторинга эффективности лечения.

Генетическая предрасположенность также играет немаловажную роль. Исследования показывают связь определенных вариантов HLA-генов с повышенным риском развития НФК, что подчеркивает влияние генетических факторов в восприимчивости к этому заболеванию. Комбинация вирусной инфекции и генетической уязвимости создает благоприятную почву для канцерогенеза в носоглотке.

Эпидемиология

Назофарингеальная карцинома составляет небольшой процент от всех злокачественных новообразований у детей, варьируясь от 1% до 3%. Среди всех злокачественных опухолей носоглотки НФК является наиболее распространенным типом, составляя значительную долю. Характерной гистологической формой для НФК является недифференцированный рак, на долю которого приходится подавляющее большинство случаев эпителиальных новообразований носоглотки.

Заболеваемость НФК демонстрирует выраженные географические различия. В странах Европы и США показатели заболеваемости относительно низкие, тогда как в регионах Юго-Восточной Азии, Китае, Северной Африке и некоторых областях Средиземноморья наблюдается значительно более высокая распространенность. Этнические факторы также влияют на заболеваемость, даже в пределах одного региона.

НФК редко встречается у детей младше 10 лет, но заболеваемость возрастает в подростковом возрасте, достигая пика в старших возрастных группах. Понимание эпидемиологических особенностей НФК важно для разработки стратегий скрининга и профилактики в группах риска.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) злокачественные новообразования носоглотки кодируются рубрикой C11:

• C11.0 – Злокачественное новообразование верхней стенки носоглотки
• C11.1 – Злокачественное новообразование задней стенки носоглотки
• C11.2 – Злокачественное новообразование боковой стенки носоглотки
• C11.3 – Злокачественное новообразование передней стенки носоглотки
• C11.8 – Поражение носоглотки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных областей
• C11.9 – Неуточненная локализация злокачественного новообразования носоглотки

Точное кодирование в соответствии с МКБ-10 необходимо для статистического учета, эпидемиологических исследований и унификации медицинской документации.

Классификация заболевания или состояния

Международная гистологическая классификация НФК

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предлагает гистологическую классификацию НФК, которая была обновлена в 2005 году. Согласно этой классификации выделяют следующие типы:

• I. Плоскоклеточный ороговевающий рак: Характеризуется кератинизацией и межклеточными мостиками.
• IIа. Дифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак: Не образует кератин, но сохраняет признаки плоскоклеточной дифференцировки.
• IIb. Недифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак: Представляет собой наиболее частый тип, характеризуется отсутствием выраженной дифференцировки и синцитиальным строением клеток.
• III. Недифференцированная карцинома: Высокозлокачественный вариант, сложно поддающийся морфологической классификации. Часто ассоциирован с ВЭБ.
• IV. Базалоидный плоскоклеточный рак: Редкий подтип с базалоидными клетками и тенденцией к инвазивному росту.

Гистологическая классификация важна для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения. Недифференцированные формы, как правило, более чувствительны к лучевой и химиотерапии.

Международная клиническая классификация НФК

Клиническое стадирование НФК у детей и подростков, как и у взрослых, проводится по системе TNM, разработанной Международным противораковым союзом (UICC) и Американским объединенным комитетом по раку (AJCC). В 8-м издании классификации TNM (2016 год) были внесены изменения, особенно в отношении IV стадии.

Первичная опухоль (T):

• Tx: Первичная опухоль не может быть оценена.
• T0: Опухоль не обнаружена, но имеются метастатические лимфоузлы с признаками НФК, ассоциированной с ВЭБ.
• T1: Опухоль ограничена носоглоткой, ротоглоткой или полостью носа, без распространения на парафарингеальное пространство.
• T2: Опухоль распространяется на парафарингеальное пространство или прилегающие мягкие ткани.
• T3: Опухоль распространяется на костные структуры (основание черепа, шейные позвонки) или придаточные пазухи носа.
• T4: Опухоль распространяется внутричерепно, поражает черепные нервы, гипофаринкс, орбиту или имеет обширное поражение мягких тканей.

Регионарные лимфатические узлы (N):

• Nx: Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
• N0: Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
• N1: Односторонние шейные или одно- или двусторонние заглоточные лимфатические узлы диаметром ≤ 6 см, расположенные выше перстневидного хряща.
• N2: Двустороннее поражение лимфатических узлов диаметром ≤ 6 см, расположенных выше перстневидного хряща.
• N3: Лимфатические узлы диаметром > 6 см или расположенные ниже перстневидного хряща (независимо от латеральности).

Отдаленные метастазы (M):

• M0: Нет отдаленных метастазов.
• M1: Есть отдаленные метастазы.

Стадии НФК (8-е издание классификации UICC/AJCC):

Стадия	T	N	M
I	T1	N0	M0
II	T2	N0/N1	M0
III	T1-3	N2	M0
IVA	T1-4	N3/N0-2	M0
IVB	Любая T	Любая N	M1

Стадирование TNM является ключевым фактором для определения прогноза и выбора оптимальной стратегии лечения. Более поздние стадии, как правило, требуют более интенсивного и комбинированного лечения.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления назофарингеальной карциномы разнообразны и могут варьироваться в зависимости от стадии и локализации опухоли. Одним из наиболее частых и ранних симптомов является лимфаденопатия, как правило, одно- или двусторонняя, в шейной области. Увеличенные лимфатические узлы могут быть первым и долгое время единственным проявлением заболевания.

Локальные симптомы обусловлены ростом опухоли в носоглотке и включают:

• Носовые кровотечения: Могут быть спонтанными и рецидивирующими.
• Заложенность носа: Часто односторонняя, прогрессирующая.
• Выделения из носа: Слизистые, гнойные или кровянистые.
• Отолагия и рецидивирующие средние отиты: Возникают вследствие обструкции устьев слуховых труб опухолью.
• Головная боль: Может быть связана с опухолевой интоксикацией или распространением процесса.
• Тризм: Ограничение открывания рта, возникает при распространении опухоли на жевательные мышцы.

Неврологические симптомы, такие как поражение черепных нервов, могут возникать при распространении опухоли за пределы носоглотки и свидетельствуют о более распространенном процессе.

Ранняя диагностика НФК может быть затруднена из-за неспецифичности начальных симптомов. Появление шейной лимфаденопатии, особенно в сочетании с назальными или ушными симптомами, должно насторожить врача и послужить поводом для углубленного обследования.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика назофарингеальной карциномы требует комплексного подхода, включающего клиническое обследование, лабораторные и инструментальные методы, а также морфологическую верификацию. В связи с редкостью заболевания и сложностью диагностики, пациенты с подозрением на НФК должны направляться в специализированные онкологические центры.

Ключевые этапы диагностики:

1. Сбор анамнеза и жалоб: Подробное выяснение анамнеза жизни, семейного анамнеза, а также детальный анализ жалоб пациента (назальные, ушные, неврологические симптомы, лимфаденопатия).
2. Физикальное обследование: Визуальный осмотр, пальпация шейных и надключичных лимфатических узлов, оценка общего состояния пациента по шкалам Карновского или ECOG. Особое внимание уделяется осмотру ЛОР-органов, включая риноскопию (переднюю и заднюю), отоскопию и осмотр ротоглотки. При болевом синдроме в области лица и отолагии необходимо исследование черепно-мозговых нервов.
3. Лабораторные исследования:
   • Общий и биохимический анализ крови: Для оценки общего состояния, функции печени и почек, электролитного баланса, выявления признаков воспаления или интоксикации. Обязательно определение ЛДГ, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина, щелочной фосфатазы, общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, электролитов.
   • Коагулограмма: Оценка системы гемостаза.
   • Общий анализ мочи.
   • Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
   • Серологическое тестирование на ВЭБ: Определение антител к капсидному антигену (VCA), ранним антигенам (EA) и ядерному антигену (NA) вируса Эпштейна-Барр. Повышенные титры антител к ВЭБ, особенно IgG VCA и D-EA, характерны для НФК.
4. Инструментальные диагностические исследования:
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головы и шеи с контрастированием: Является методом выбора для визуализации первичной опухоли, оценки ее размеров, границ, распространения на окружающие структуры, а также состояния регионарных лимфатических узлов.
   • Компьютерная томография (КТ) головы с контрастированием: Для оценки деструкции костей черепа, что важно для определения стадии заболевания.
   • КТ органов грудной клетки с контрастированием: Для исключения метастатического поражения легких.
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) шейных лимфатических узлов: Для оценки размеров и структуры лимфоузлов.
   • Эндоскопическое исследование носоглотки (эпифарингоскопия): Позволяет визуально оценить состояние слизистой носоглотки, выявить опухолевые массы, определить их локализацию и распространенность. Обязательно выполняется биопсия для морфологической верификации диагноза.
   • Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) с туморотропными РФП: Для выявления отдаленных метастазов и оценки распространенности опухолевого процесса, а также для динамического наблюдения в процессе лечения.
5. Морфологическая верификация: Биопсия опухоли носоглотки или шейного лимфатического узла с последующим патолого-анатомическим исследованием, включающим иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров (панцитокератин, цитокератины, p63, маркеры ВЭБ-инфекции). Морфологическое подтверждение диагноза является обязательным.
6. Тональная аудиометрия: При подозрении на тугоухость.
7. Генетическое консультирование: При выявлении семейных случаев НФК.

Обследования в процессе терапии и перед ее завершением проводятся с использованием тех же методов, что и при первичной диагностике, для оценки ответа на лечение и динамического наблюдения. Оценка ответа на терапию проводится по критериям RECIST 1.1.

Лечение заболевания

Лечение назофарингеальной карциномы является комплексным и мультидисциплинарным, требующим участия онкологов, радиотерапевтов, химиотерапевтов и других специалистов. Основными методами лечения являются лучевая терапия и химиотерапия, которые могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации. Хирургическое лечение при НФК используется ограниченно, в основном при рецидивах или для удаления резидуальных лимфоузлов.

Основные режимы лечения:

1. Химиотерапия + Лучевая терапия:

   • Индукционная химиотерапия: Проводится для уменьшения размеров первичной опухоли и регионарных метастазов, а также для профилактики отдаленных метастазов. Может включать схемы на основе винбластина, циклофосфамида, доксорубицина и блеомицина. Проводится 4 курса.
   • Консолидирующая химиотерапия: Проводится после достижения ответа на индукционную химиотерапию для усиления эффекта лечения. Может включать схемы на основе винбластина, циклофосфамида и дактиномицина. Проводится 4 курса.
   • Лучевая терапия (ЛТ): Является основным методом локального контроля. Проводится на первичную опухоль носоглотки, регионарные лимфатические узлы и зоны отдаленного метастазирования (при наличии). Суммарная очаговая доза (СОД) варьируется в зависимости от локализации и распространенности процесса. ЛТ на первичный очаг и лимфоузлы целесообразно начинать после индукционной химиотерапии.

2. Химиотерапия + Химиолучевая терапия:

   • Индукционная химиотерапия: Может включать схемы на основе фторурацила и цисплатина или гемцитабина и цисплатина. Проводится 3-4 курса в зависимости от стадии заболевания.
   • Химиолучевая терапия (ХЛТ): Сочетание лучевой терапии с химиотерапией (обычно цисплатином) в первые и последние дни ЛТ. ЛТ проводится на первичную опухоль и лимфоузлы шеи. Для I стадии может проводиться только ЛТ без предшествующей химиотерапии.

3. Поддерживающая терапия: После завершения лучевой терапии может назначаться поддерживающая терапия интерфероном бета-1b в течение 6 месяцев для пациентов со II, III, IVA и VIB стадиями. Для I стадии поддерживающая терапия не требуется.

Химиотерапия второй линии: При прогрессировании или рецидиве НФК требуется индивидуальный подбор режима второй линии химиотерапии в федеральных центрах.

Хирургическое лечение: Рассматривается в федеральных центрах при значительных размерах метастатических лимфоузлов шеи, вызывающих компрессию, и в случаях рецидивов. Может включать шейную лимфодиссекцию.

Сопроводительная терапия: Направлена на профилактику и лечение осложнений противоопухолевого лечения и включает:

• Нутрициологическое сопровождение: Оценка и коррекция нутритивного статуса.
• Профилактика и лечение тошноты и рвоты: Использование противорвотных препаратов.
• Гемотрансфузионная поддержка: При анемии, кровотечениях или высоком риске геморрагического синдрома.
• Обеспечение венозного доступа: Установка центрального венозного катетера или порта.
• Профилактика и лечение инфекций: Рациональное назначение антибактериальных препаратов.

Выбор режима лечения определяется стадией заболевания, гистологическим типом опухоли, общим состоянием пациента и другими факторами. Лечение должно проводиться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения НФК.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является важной частью комплексного лечения пациентов с НФК, направленной на восстановление функций и улучшение качества жизни после проведенного лечения. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально и зависит от возраста пациента, стадии заболевания, проведенного лечения и наличия сопутствующих заболеваний.

Основные направления медицинской реабилитации:

• Медицинская реабилитация: Направлена на восстановление физического состояния, коррекцию функциональных нарушений (например, дисфагии, тризма, лимфедемы), лечение осложнений лучевой и химиотерапии. Включает лечебную физкультуру, физиотерапию, массаж, логопедические занятия.
• Психологическая реабилитация: Помощь в адаптации к заболеванию и лечению, преодоление психологического стресса, тревоги и депрессии. Включает индивидуальную и групповую психотерапию, психологическое консультирование.
• Социальная реабилитация: Помощь в социальной адаптации, возвращении к учебе или работе, восстановлении социальных связей. Включает социальное консультирование, профессиональную ориентацию, помощь в оформлении инвалидности (при необходимости).

Реабилитационные мероприятия начинаются на этапах противоопухолевого лечения и продолжаются на всех этапах динамического наблюдения. Реабилитация проводится под контролем детского онколога и мультидисциплинарной команды специалистов (реабилитологи, неврологи, эндокринологи, кардиологи, ортопеды, психологи, педагоги, социальные работники). Кратность реабилитационных курсов определяется индивидуально, обычно 2-3 раза в год.

Для пациентов с жалобами на снижение слуха или наследственной тугоухостью рекомендуется консультация сурдолога-оториноларинголога и сурдологическая коррекция. После завершения специального лечения необходима консультация детского эндокринолога для своевременной коррекции гипофункций желез внутренней секреции.

Профилактика Рака носоглотки

Первичная профилактика назофарингеальной карциномы, учитывая ведущую роль ВЭБ, затруднена. Вакцина против ВЭБ на данный момент не разработана. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление заболевания и своевременное начало лечения.

Меры вторичной профилактики:

• Диспансерное наблюдение: Пациенты, перенесшие НФК, нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении у детского онколога для своевременного выявления рецидивов или прогрессирования заболевания. График обследований включает клинический осмотр, лабораторные и инструментальные исследования (МРТ, КТ, УЗИ, ПЭТ-КТ) с определенной периодичностью в течение первых 5 лет после лечения и далее.
• Отказ от курения и употребления алкоголя: Хотя эти факторы не являются основными в этиологии НФК у детей, отказ от вредных привычек способствует общему укреплению здоровья и снижению риска развития различных онкологических заболеваний.
• Соблюдение здорового образа жизни: Сбалансированное питание, достаточная физическая активность, избегание стрессов и укрепление иммунитета.
• Своевременное обращение к врачу: При появлении любых подозрительных симптомов со стороны носоглотки или шейных лимфатических узлов необходимо своевременно обращаться к врачу для обследования и исключения онкологической патологии.

Ранняя диагностика и своевременное лечение остаются ключевыми факторами, определяющими прогноз и исходы НФК.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с назофарингеальной карциномой должна быть организована в специализированных детских онкологических отделениях, имеющих опыт лечения данного заболевания и оснащенных необходимым оборудованием для диагностики и лечения.

Показания для плановой госпитализации:

• Необходимость проведения биопсии опухоли носоглотки или шейного лимфатического узла для морфологической верификации диагноза.
• Проведение курсов химиотерапии.
• Проведение лучевой терапии.

Показания для экстренной госпитализации:

• Развитие фебрильной нейтропении.
• Развитие стоматита 3-4 степени.
• Развитие токсичности 2-4 степени, требующей коррекции в условиях стационара.

Показания к выписке из стационара:

• Отсутствие признаков токсичности химиолучевой терапии 2-4 степени.
• Отсутствие показаний к проведению химиолучевой терапии (перерыв между курсами, этапами лечения).
• Отказ пациента (старше 14 лет) или законных представителей от специального лечения.
• Необходимость симптоматической терапии при неэффективности специального лечения и отсутствии токсичности химиолучевой терапии 2-4 степени.

Диагностические мероприятия на этапе постановки диагноза и в период между курсами химиотерапии могут проводиться амбулаторно. Проведение химиотерапии у детей старшего возраста и подростков возможно в условиях дневного стационара. Лучевая терапия может проводиться амбулаторно или в условиях дневного стационара при отсутствии осложнений, требующих стационарного лечения. Химиотерапевтическое и лучевое лечение у детей дошкольного и младшего школьного возраста целесообразно проводить в условиях специализированных отделений стационара.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при назофарингеальной карциноме включают выполнение следующих мероприятий:

1. Визуальный осмотр, измерение роста, массы тела, пальпация органов брюшной полости, аускультация сердца и легких при первичном обращении, контроле эффективности лечения и каждом последующем визите.
2. Общий (клинический) анализ крови развернутый перед началом специального лечения и на этапе контроля эффективности лечения.
3. Анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, натрий, калий, хлориды) перед началом специального лечения и на этапе контроля эффективности лечения.
4. Определение антител к капсидному антигену (VCA), ранним белкам (EA) и ядерному антигену (NA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein - Barr virus) при подозрении на рак носоглотки.
5. Биопсия опухоли носоглотки и/или биопсия измененного шейного лимфатического узла с последующим патолого-анатомическим исследованием и иммуногистохимическими методами при подозрении на рак носоглотки.
6. Компьютерная томография органов грудной полости при подозрении на рак носоглотки и на этапе контроля эффективности лечения.
7. Эндоскопическое исследование носоглотки (эпифарингоскопия) при подозрении на рак носоглотки.
8. Магнитно-резонансная томография головного мозга, в том числе с внутривенным контрастированием при подозрении на рак носоглотки и на этапе контроля эффективности лечения.

Оценка выполнения критериев качества медицинской помощи проводится на основе медицинской документации и позволяет контролировать соответствие оказанной медицинской помощи современным клиническим рекомендациям и стандартам.