Рак мочевого пузыря клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Рак мочевого пузыря (РМП) представляет собой злокачественное новообразование, происходящее из клеток уротелия, выстилающего внутреннюю поверхность мочевого пузыря. Это заболевание характеризуется значительной частотой рецидивов и способностью к прогрессированию, что требует тщательной диагностики и комплексного подхода к лечению. Раннее выявление и адекватное ведение играют ключевую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов.

Этиология и патогенез

Этиология рака мочевого пузыря многофакторна. Основным фактором риска является воздействие канцерогенов, концентрирующихся в моче и оказывающих длительное воздействие на уротелий.

• Курение: Табакокурение остается ведущей причиной РМП. Ароматические амины и полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, метаболизируются и выводятся с мочой, оказывая канцерогенное воздействие на слизистую мочевого пузыря. Риск развития РМП прямо пропорционален интенсивности и длительности курения. Отказ от курения существенно снижает риск, причем снижение риска заметно уже в первые годы после прекращения курения.

• Профессиональные вредности: Длительное воздействие определенных химических веществ на рабочем месте также является значимым фактором риска. Канцерогенными признаны ароматические амины и их производные, используемые в красильной, резиновой, химической, текстильной и других отраслях промышленности. Водители автотранспорта, вероятно, также подвержены повышенному риску из-за воздействия выхлопных газов.

• Лекарственные препараты: Некоторые лекарственные средства могут повышать риск развития РМП. Фенацетин-содержащие анальгетики, циклофосфамид и пиоглитазон связаны с увеличением риска. Фенацетин на данный момент исключен из обращения в большинстве стран.

• Радиация: Ионизирующее излучение, особенно в области таза (например, при лучевой терапии по поводу других онкологических заболеваний), повышает риск развития РМП, особенно в течение 5-10 лет после облучения.

• Шистосоматоз: Инфекция Schistosoma haematobium, эндемичная для некоторых регионов, является установленным фактором риска плоскоклеточного рака мочевого пузыря.

• Хроническое воспаление: Хронические воспалительные процессы в мочевом пузыре, такие как хронический цистит, мочекаменная болезнь и длительная катетеризация, также могут способствовать развитию РМП, в частности аденокарциномы.

Патогенез РМП включает многоступенчатый процесс накопления генетических и эпигенетических изменений в клетках уротелия под воздействием вышеуказанных факторов риска. Эти изменения приводят к нарушению клеточного цикла, бесконтрольной пролиферации и инвазивному росту.

Эпидемиология

Рак мочевого пузыря является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний в мире. В глобальной структуре онкологической заболеваемости РМП занимает 7-е место у мужчин и 17-е у женщин. Заболеваемость значительно варьирует между регионами, с более высокими показателями в странах Западной Европы и Северной Америки по сравнению с Восточной Европой и Азией.

В России РМП занимает 9-е место среди онкологических заболеваний у мужчин и 16-е у женщин. Заболеваемость на 100 тысяч населения составляет примерно 13.2 для мужчин и 2.3 для женщин. Отмечается выраженный рост заболеваемости РМП в России за последние десятилетия. Большинство пациентов с РМП – люди старше 60 лет, причем средний возраст заболевших мужчин составляет около 67 лет, а женщин – около 70 лет.

Соотношение заболеваемости мужчин и женщин составляет примерно 3:1, что связывают с более высокой распространенностью курения и профессиональных вредностей среди мужчин. Также существуют расовые различия в заболеваемости.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) рак мочевого пузыря кодируется как C67 - Злокачественное новообразование мочевого пузыря.

Классификация заболевания или состояния

Классификация рака мочевого пузыря является многоуровневой и включает гистологическую классификацию и классификацию по стадиям (TNM).

Гистологическая классификация (ВОЗ, 2016):

• Уротелиальные опухоли:
  • Инфильтративная уротелиальная карцинома (различные подтипы)
  • Неинвазивные уротелиальные опухоли (карцинома in situ, папиллярные карциномы низкой и высокой степени злокачественности, папилломы)
  • Уротелиальная пролиферация с неизвестным злокачественным потенциалом
• Плоскоклеточные опухоли:
  • Чистая плоскоклеточная карцинома
  • Веррукозная карцинома
  • Плоскоклеточная папиллома
• Железистые опухоли:
  • Аденокарцинома (различные подтипы)
  • Виллезная аденома
  • Карцинома урахуса
• Нейроэндокринные опухоли:
  • Мелкоклеточный нейроэндокринный рак
  • Крупноклеточный нейроэндокринный рак
  • Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль

Классификация TNM (8-е издание):

• T (Первичная опухоль): Оценивает степень инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря и окружающие ткани. Категории варьируются от Ta (неинвазивная папиллярная карцинома) до T4 (инвазия в соседние органы).
• N (Регионарные лимфатические узлы): Оценивает наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах малого таза. Категории варьируются от N0 (нет метастазов) до N3 (метастазы в общих подвздошных лимфоузлах).
• M (Отдаленные метастазы): Оценивает наличие отдаленных метастазов. Категории: M0 (нет отдаленных метастазов) и M1 (есть отдаленные метастазы).

Стадирование РМП на основе TNM классификации определяет прогноз и выбор тактики лечения. Важным прогностическим фактором является наличие инвазии в мышечный слой стенки мочевого пузыря (мышечно-инвазивный рак vs. немышечно-инвазивный рак). Также учитывается степень дифференцировки опухоли (грейд).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления РМП могут быть разнообразными и зависят от стадии заболевания. На ранних стадиях РМП часто протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами, имитирующими другие заболевания мочевыводящей системы.

Наиболее распространенные симптомы:

• Безболевая гематурия: Наличие крови в моче (макрогематурия – видимая кровь, микрогематурия – выявляется только при анализе мочи) является самым частым и ранним симптомом РМП. Макрогематурия может быть перемежающейся.
• Дизурические расстройства: Учащенное и болезненное мочеиспускание, императивные позывы, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.
• Тазовая боль: Боль внизу живота или в области таза может возникать при инвазивных формах РМП.

Симптомы распространенного РМП:

• Боль в поясничной области: Может быть связана с обструкцией мочеточников опухолью и развитием гидронефроза.
• Боль в костях: При метастатическом поражении скелета.
• Общие симптомы: Слабость, утомляемость, потеря веса, анорексия, характерные для генерализации онкологического процесса.

Важно отметить, что наличие дизурических симптомов может также быть проявлением карциномы in situ (CIS).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика РМП включает комплексное обследование, направленное на выявление опухоли, определение ее характеристик и стадии.

Основные методы диагностики:

• Анамнез и физикальное обследование: Сбор анамнеза, выявление факторов риска, оценка общего состояния пациента, пальпация живота и зон лимфооттока. Бимануальное исследование под наркозом может проводиться для оценки местной распространенности опухоли.

• Лабораторные исследования:

  • Общий анализ мочи: Выявление гематурии, лейкоцитурии.
  • Цитологическое исследование мочи: Обнаружение атипичных клеток в моче, что может указывать на наличие злокачественного процесса. Промывные воды мочевого пузыря, полученные при цистоскопии, могут быть более информативным материалом.
  • Патолого-анатомическое исследование биопсийного материала: Золотой стандарт диагностики. Получение материала для гистологического исследования проводится при цистоскопии с биопсией или трансуретральной резекции (ТУР). Важно адекватное получение материала, включающего мышечный слой, для точного стадирования.

• Инструментальные методы диагностики:

  • Цистоскопия: Эндоскопическое исследование мочевого пузыря, позволяющее визуально оценить состояние слизистой оболочки, выявить опухоль, определить ее локализацию, размер и характер роста. Может быть выполнена как стандартная цистоскопия в белом свете, так и флюоресцентная цистоскопия для улучшения выявления CIS и границ опухоли.
  • ТУР мочевого пузыря: Не только диагностическая, но и лечебная процедура при немышечно-инвазивном РМП. Позволяет удалить опухоль и получить материал для гистологического исследования.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ): Первичный метод диагностики, особенно при гематурии. Позволяет оценить мочевой пузырь, почки, верхние мочевыводящие пути, выявить опухоль, гидронефроз, регионарные метастазы. Трансабдоминальное и трансректальное УЗИ.
  • Компьютерная томография (КТ) и Магнитно-резонансная томография (МРТ): Методы визуализации, используемые для стадирования РМП, оценки местной распространенности, регионарных и отдаленных метастазов. МРТ малого таза с контрастированием (по протоколу VI-RADS) предпочтительна для оценки мышечной инвазии. КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием используется для оценки распространенности опухолевого процесса.
  • Остеосцинтиграфия: Радиоизотопное исследование для выявления метастазов в костях скелета при подозрении на диссеминацию.
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ): Может быть использована в сложных диагностических случаях для выявления отдаленных метастазов, особенно при стадиях T>2.

• Генетическое консультирование: Рекомендовано для пациентов с подозрением на наследственные онкологические синдромы, ассоциированные с РМП (например, синдром Линча).

Дифференциальная диагностика РМП проводится с воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей, доброкачественными новообразованиями мочевого пузыря, туберкулезом, эндометриозом и метастазами других опухолей в мочевой пузырь (редко).

Лечение заболевания

Лечение РМП зависит от стадии, гистологического типа, степени злокачественности, общего состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Основными методами лечения являются хирургическое лечение, внутрипузырная терапия, лучевая терапия и системная противоопухолевая терапия.

Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП):

• Трансуретральная резекция (ТУР): Основной метод лечения НМИ РМП, направленный на удаление видимой опухоли. При неполной резекции или при опухолях T1 и G3 рекомендуется повторная ТУР (second-look).

• Внутрипузырная терапия: Адъювантная терапия после ТУР для снижения риска рецидива и прогрессирования.

  • Однократная немедленная инстилляция химиопрепарата: (например, митомицин или доксорубицин) в первые 6 часов после ТУР рекомендуется всем пациентам с НМИ РМП.
  • Адъювантная внутрипузырная химиотерапия: (митомицин, доксорубицин) или БЦЖ-терапия (вакцина БЦЖ) назначается в зависимости от группы риска рецидива и прогрессирования. БЦЖ-терапия является предпочтительным вариантом для пациентов высокого риска. Продолжительность БЦЖ-терапии может составлять 1-3 года.
  • Фотодинамическая терапия (ФДТ): Может быть рассмотрена как терапия второй линии при неэффективности предшествующего лечения.

• Радикальная цистэктомия: Удаление мочевого пузыря. Рекомендуется в случаях НМИ РМП высокого и высочайшего риска, БЦЖ-рефрактерных опухолей и карциномы in situ, когда консервативные методы неэффективны.

Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИ РМП):

• Радикальная цистэктомия: Стандартный метод лечения локализованного МИ РМП. Включает удаление мочевого пузыря, предстательной железы и семенных пузырьков у мужчин (или матки и придатков у женщин), тазовую лимфаденэктомию и деривацию мочи. Возможные варианты деривации мочи: уретерокутанеостомия, илеокондуит (операция Брикера), "сухая" стома, ортотопический резервуар. Лапароскопическая и робот-ассистированная цистэктомия являются развивающимися малоинвазивными методиками.

• Органосохраняющее лечение: Трехмодальная терапия, включающая максимальную ТУР мочевого пузыря с последующей химиолучевой терапией. Подходит для тщательно отобранных пациентов с солитарными опухолями, без гидронефроза и с сохранной функцией мочевого пузыря. Химиотерапия в комбинации с лучевой терапией может включать цисплатин, гемцитабин или фторурацил.

• Системная противоопухолевая терапия:

  • Неоадъювантная химиотерапия: Платиносодержащая химиотерапия (чаще всего схемы GC, MVAC) перед радикальной цистэктомией или лучевой терапией у пациентов с cT2-T4aN0M0 стадией.
  • Адъювантная химиотерапия: Может быть рассмотрена после радикальной цистэктомии у пациентов высокого риска (pT2-4N0/+M0). Также адъювантная иммунотерапия ниволумабом может быть назначена после радикальной цистэктомии.
  • Системная терапия метастатического РМП:
    • Первая линия: Цисплатин-содержащие режимы (GC, MVAC) для пациентов, пригодных к цисплатину. При противопоказаниях к цисплатину – карбоплатин-содержащие режимы (GemCarbo) или иммунотерапия (пембролизумаб, атезолизумаб) при PD-L1 гиперэкспрессии. Иммуно-химиотерапия (гемцитабин + платина + атезолизумаб) может быть назначена независимо от PD-L1 статуса.
    • Поддерживающая терапия: Авелумаб после индукционной платиносодержащей химиотерапии при достижении контроля над болезнью.
    • Вторая линия и далее: Монотерапия иммуноонкологическими препаратами (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб), винфлунин, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел.

• Лучевая терапия:

  • Самостоятельная лучевая терапия: Радикальная лучевая терапия может быть использована у пациентов с МИ РМП, которым противопоказана радикальная цистэктомия. Брахитерапия может рассматриваться при небольших солитарных опухолях.
  • Предоперационная лучевая терапия: Может использоваться для снижения стадии и риска рецидива.
  • Послеоперационная лучевая терапия: Рекомендуется при местно-распространенном РМП (pT3-4 или N+).
  • Паллиативная лучевая терапия: Для купирования симптомов и улучшения качества жизни при распространенном РМП.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с РМП является важной частью комплексного лечения и направлена на восстановление физического и психологического здоровья, улучшение качества жизни.

• Предреабилитация: Физическая подготовка (ЛФК), психологическая и нутритивная поддержка, обучение пациентов перед началом лечения. Тренировка дыхательных мышц и психологическая поддержка особенно важны перед хирургическим лечением.

• Первый этап реабилитации (периоперационный): Применение тактики "Fast-track" и ERAS протоколов, ранняя мобилизация (вертикализация), лечебная физкультура, обезболивание. Комбинация медицинского массажа и рефлексотерапии может уменьшить болевой синдром.

• Второй и третий этапы реабилитации (стационарный и амбулаторный): Аэробные упражнения, лечебная физкультура, акупунктура, медицинский массаж для коррекции болевого синдрома, тошноты, рвоты и депрессии.

• Реабилитация при химиотерапии и лучевой терапии: Физиотерапевтические методы (магнитотерапия, лазеротерапия) для уменьшения побочных эффектов химио- и лучевой терапии. ЛФК во время лучевой терапии.

Профилактика Рака мочевого пузыря

Специфической профилактики РМП не существует. Основные меры профилактики направлены на снижение воздействия факторов риска:

• Отказ от курения: Полное прекращение курения является наиболее эффективной мерой первичной профилактики.
• Соблюдение техники безопасности на производстве: Исключение или минимизация контакта с канцерогенными химическими веществами на рабочем месте.
• Здоровый образ жизни: Сбалансированное питание, достаточная физическая активность.

Диспансерное наблюдение: Раннее выявление рецидивов и прогрессирования заболевания. Регулярные цистоскопии, цитологические исследования мочи, визуализирующие исследования (УЗИ, КТ, МРТ) в соответствии с группами риска и стадией заболевания.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с РМП в России организуется в соответствии с федеральными порядками и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная помощь оказывается в центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичных онкологических кабинетах. Специализированная и высокотехнологичная медицинская помощь оказывается в онкологических диспансерах, больницах и федеральных медицинских центрах.

Диагностика должна быть проведена в кратчайшие сроки (не более 7-15 рабочих дней). Тактика лечения определяется онкологическим консилиумом. Диспансерное наблюдение осуществляется врачом-онкологом в соответствии с установленным порядком.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при РМП включают:

1. Выполнение УЗИ мочевого пузыря и почек.
2. Проведение цистоскопии.
3. Проведение патолого-анатомического исследования биопсийного материала.
4. Выполнение МРТ малого таза с контрастированием для стадирования.
5. Выполнение хирургического лечения при локализованном и местно-распространенном операбельном РМП.
6. Проведение патолого-анатомического исследования удаленных тканей после хирургического лечения.