Пропионовая ацидемия /ацидурия клинические рекомендации

Введение

Пропионовая ацидемия (ПА), или пропионовая ацидурия, представляет собой генетически детерминированное метаболическое заболевание, характеризующееся аутосомно-рецессивным типом наследования. В основе патологии лежит дефицит фермента пропионил-КоА-карбоксилазы (PCC), критически важного для метаболизма пропионатов, а также ряда аминокислот, включая валин, изолейцин, метионин и треонин, и жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов, а также холестерина. Нарушение активности фермента приводит к накоплению токсичных метаболитов, оказывающих негативное влияние на различные органы и системы, особенно на центральную нервную систему и печень.

Этиология и патогенез

Основной причиной пропионовой ацидемии является генетически обусловленная недостаточность фермента пропионил-КоА-карбоксилазы. Это состояние возникает в результате мутаций в генах PCCA и PCCB, кодирующих альфа- и бета-субъединицы фермента соответственно. Пропионил-КоА, субстрат для PCC, образуется в процессе катаболизма вышеупомянутых аминокислот, нечетноцепочечных жирных кислот, холестерина, а также в результате анаэробной ферментации углеводов в кишечнике.

В норме пропионил-КоА под действием PCC превращается в метилмалонил-КоА. При дефиците PCC этот процесс нарушается, что приводит к избыточному накоплению пропионил-КоА и его производных, включая пропионовую кислоту, 3-гидроксипропионовую кислоту, пропионилкарнитин, пропионилглицин и 2-метилцитрат. Эти метаболиты обладают токсическим действием, поражая клетки различных органов и тканей, в особенности нервную систему и печень. Пропионил-КоА-карбоксилаза является митохондриальным ферментом, состоящим из альфа- и бета-субъединиц, и для своей активности требует кофактор биотин.

Эпидемиология

Пропионовая ацидемия относится к редким наследственным заболеваниям обмена веществ. В Европе и Северной Америке частота встречаемости оценивается приблизительно в 1 случай на 300 000 новорожденных. В Азиатско-Тихоокеанском регионе этот показатель несколько ниже – около 1 случая на 345 000 новорожденных, хотя в Южной Корее отмечаются более высокие показатели. В странах Ближнего Востока и Северной Африки заболевание встречается чаще – примерно 1 случай на 24 000 новорожденных, а в Саудовской Аравии сообщается о самой высокой частоте – 1 случай на 12 000 новорожденных. Данные о частоте пропионовой ацидемии в России на данный момент ограничены.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) пропионовая ацидемия кодируется рубрикой E71.1 – "Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью".

Классификация заболевания или состояния

Пропионовая ацидемия классифицируется в зависимости от возраста манифестации и тяжести клинических проявлений. Выделяют следующие формы заболевания:

• Неонатальная форма: Проявляется в первые дни жизни и характеризуется тяжелым течением с высокой вероятностью метаболических кризов.
• Младенческая форма: Манифестирует в первые месяцы жизни. Клиническая картина может быть менее острой, чем при неонатальной форме, но также характеризуется волнообразным течением с риском метаболических декомпенсаций, особенно на фоне интеркуррентных инфекций и стрессовых ситуаций.
• Поздняя форма: Диагностируется в более старшем возрасте (детском или взрослом) и может протекать хронически с менее выраженными метаболическими нарушениями.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления пропионовой ацидемии отличаются полиморфизмом и неспецифичностью, что затрудняет своевременную диагностику. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, как остро, в виде метаболического криза, так и постепенно, с хроническими симптомами.

Симптомы в период обострения (метаболического криза):

• Неврологические: Острая энцефалопатия, судороги, нарушения координации, инсультоподобные эпизоды, угнетение сознания вплоть до комы, гипотония.
• Пищеварительные: Рвота, отказ от питания, потеря веса.
• Гематологические: Нейтропения, панцитопения.
• Кардиоваскулярные: Острая сердечная недостаточность, аритмия.

Хронические симптомы:

• Неврологические: Задержка психомоторного развития, судороги, нарушения координации, дистония, когнитивные нарушения, аутистический спектр расстройств, тревожность, психозы.
• Пищеварительные: Повторяющиеся эпизоды рвоты и кетоацидоза, панкреатит, гепатомегалия.
• Гематологические: Нейтропения, панцитопения.
• Кардиоваскулярные: Кардиомиопатия, удлинение интервала QTc, аритмия.
• Другие: Остеопороз, хроническая почечная недостаточность, нарушения зрения и слуха (оптическая нейропатия, нейросенсорная тугоухость).

Метаболический криз является серьезным осложнением ПА. Провоцирующими факторами могут выступать инфекции, стресс, физические нагрузки, хирургические вмешательства, голодание или избыток белка в рационе. Ранние признаки криза включают повторяющуюся рвоту, отказ от еды и угнетение сознания. В тяжелых случаях развивается метаболический кетоацидоз, гипераммониемия, гипогликемия и мультиорганная недостаточность, что может привести к летальному исходу. Осложнения метаболического криза могут включать острый панкреатит, инсульт (особенно с поражением базальных ганглиев) и почечную недостаточность.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика пропионовой ацидемии основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и клиническое обследование: Выявление характерных жалоб и анамнестических данных, таких как отягощенный семейный анамнез, внезапное ухудшение состояния, нарушения вскармливания, рвота, вялость, судороги, инсультоподобные эпизоды. Физикальное обследование может выявить задержку развития, нарушения мышечного тонуса, пирамидные и экстрапирамидные расстройства, гепатомегалию, кардиомиопатию.

• Лабораторные исследования:

  • Расширенный неонатальный скрининг: Рекомендован для раннего выявления ПА.
  • Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) сухих пятен крови: Выявляет повышение уровня пропионилкарнитина (C3) и соотношения C3/C2, снижение свободного карнитина (C0).
  • Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) мочи: Обнаруживает повышенные уровни пропионовой, 3-гидроксипропионовой, метилмалоновой, 3-гидрокси-n-валериановой и метиллимонной кислот.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Выявление патогенных мутаций в генах PCCA и PCCB.
  • Общий анализ крови: Может выявить нейтропению, панцитопению.
  • Оценка кислотно-щелочного состояния (КЩС) крови: Для диагностики метаболического ацидоза.
  • Определение кетоновых тел в моче: Для диагностики кетоацидоза.
  • Определение уровня глюкозы, мочевины, аммония, молочной кислоты в крови: Для оценки метаболических нарушений, особенно в период криза.

• Инструментальные исследования:

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: Для выявления структурных изменений головного мозга, таких как корково-подкорковая атрофия, расширение желудочков, задержка миелинизации, изменения в базальных ганглиях.
  • Электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ): Для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек: Для диагностики панкреатита и поражения почек.
  • Офтальмологическое обследование: Для выявления оптической нейропатии.
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ): При наличии судорожного синдрома.
  • Аудиологическое обследование: При подозрении на снижение слуха.

• Консультации специалистов: Мультидисциплинарный подход с участием генетика, невролога, диетолога, кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, психиатра, реабилитолога и других специалистов.

Дифференциальная диагностика проводится с другими наследственными нарушениями обмена веществ (органическими ацидуриями, дефектами цикла мочевины, митохондриальными заболеваниями), а также с постгипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом.

Лечение заболевания

Лечение пропионовой ацидемии направлено на снижение образования токсичных метаболитов, предотвращение метаболических кризов и обеспечение нормального роста и развития пациента. Основные направления лечения включают:

• Диетотерапия: Ключевой компонент лечения. Предполагает ограничение поступления белка натуральных продуктов, особенно аминокислот, метаболизм которых нарушен (валин, изолейцин, метионин, треонин). Рацион обогащается углеводами для обеспечения энергетических потребностей и предотвращения катаболизма. Используются специализированные продукты лечебного питания (СПЛП) на основе аминокислотных смесей, не содержащих патогенетически значимые аминокислоты. Рекомендуется дробное питание с исключением длительных перерывов.

• Медикаментозная терапия:

  • Левокарнитин: Назначается для улучшения выведения токсичных метаболитов и коррекции карнитиновой недостаточности.
  • Антибактериальная терапия: Курсы антибиотиков (метронидазол, амоксициллин, ко-тримоксазол) для нормализации кишечной микробиоты и снижения образования пропионатов в кишечнике.
  • Витамины и микроэлементы: Колекальциферол, цианокобаламин, фолиевая кислота, препараты цинка и селена для коррекции нутритивного статуса.
  • Карглумовая кислота: При хронической гипераммониемии для снижения уровня аммония.

• Лечение метаболического криза: Требует экстренной госпитализации и интенсивной терапии. Включает:

  • Коррекцию диетотерапии: Временное исключение натурального белка и переход на аминокислотные смеси без патогенетически значимых аминокислот. Высококалорийное питание за счет углеводов (декстроза, мальтодекстрин).
  • Инфузионная терапия: Внутривенное введение растворов декстрозы для восполнения энергетического дефицита и предотвращения гипогликемии, растворов натрия гидрокарбоната для коррекции метаболического ацидоза.
  • Левокарнитин: Увеличение дозы.
  • Натрия бензоат и карглумовая кислота: Для снижения уровня аммония.
  • Диализ (перитонеальный или гемодиализ): В тяжелых случаях при неэффективности консервативной терапии для выведения токсичных метаболитов.

• Хирургическое лечение: Трансплантация печени и/или почек может рассматриваться в тяжелых случаях с прогрессирующим поражением печени и почек, неэффективности консервативной терапии и частых метаболических декомпенсациях.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация направлена на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций пациентов с ПА. Включает психологическую поддержку пациентов и их семей, обучение родителей правилам диетотерапии и оказания помощи в межприступный период и при метаболических кризах. Рекомендуется разработка индивидуальных программ реабилитации с участием медицинских психологов, логопедов, специалистов по лечебной физкультуре и физиотерапии.

Профилактика Пропионовой ацидемии и ацидурии

Профилактика пропионовой ацидемии включает:

• Расширенный неонатальный скрининг: Раннее выявление заболевания позволяет своевременно начать лечение и предотвратить тяжелые осложнения.
• Медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом: Оценка генетического риска, обсуждение возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Информирование родителей: О характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках метаболических кризов, методах профилактики и неотложной помощи.
• Профилактическая вакцинация: В соответствии с национальным календарем прививок для снижения риска инфекций, провоцирующих метаболические кризы.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с пропионовой ацидемией требует мультидисциплинарного подхода и координации действий различных специалистов. Необходимо обеспечить:

• Наблюдение и госпитализацию: В многопрофильные медицинские центры, имеющие опыт ведения пациентов с наследственными заболеваниями обмена веществ.
• Информирование пациентов и их семей: Предоставление полной информации о заболевании, методах лечения и прогнозе.
• Мультидисциплинарную команду специалистов: Включая генетика, педиатра, невролога, диетолога, кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, психиатра, реабилитолога.
• Связь с общественными организациями: Информирование семей о существующих организациях поддержки пациентов с редкими заболеваниями.
• Телемедицинские консультации: Для пациентов, проживающих в отдаленных районах.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при пропионовой ацидемии включают:

• Выполнение комплексного определения аминокислот и ацилкарнитинов в крови при установлении диагноза и далее не реже 1 раза в год.
• Проведение молекулярно-генетического исследования для подтверждения диагноза.
• Выполнение определения органических кислот в моче при постановке диагноза.
• Проведение первичной консультации врача-генетика при установлении диагноза.
• Назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного метионина, треонина, изолейцина и валина.
• Проведение лечения левокарнитином при наличии показаний и отсутствии противопоказаний.
• Назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного метионина, треонина, изолейцина и валина.