Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q клинические рекомендации

Введение

Спинальная мышечная атрофия 5q (СМА 5q) — это тяжелое генетическое заболевание нервно-мышечной системы, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией. В основе патологии лежит дегенерация α-мотонейронов передних рогов спинного мозга, приводящая к нарушению иннервации и, как следствие, к атрофии скелетных мышц. СМА 5q является наиболее распространенной формой спинальной мышечной атрофии и представляет собой значимую проблему в педиатрической неврологии и генетике.

Этиология и патогенез

Основной причиной развития СМА 5q являются мутации в гене SMN1 (Survival Motor Neuron 1), расположенном на 5-й хромосоме в локусе 5q12.2-q13.3. Этот ген кодирует белок выживаемости мотонейронов (SMN), критически важный для функционирования и выживания мотонейронов. Ген SMN1 имеет центромерную копию — ген SMN2. Мутации в SMN1, в частности гомозиготные делеции экзонов 7 или 7-8, являются наиболее частой генетической причиной СМА 5q.

Ген SMN2 также способен производить функциональный белок SMN, но в значительно меньших количествах (около 10% от нормы). Число копий гена SMN2 является важным модификатором тяжести заболевания: большее количество копий SMN2 коррелирует с более легким течением СМА.

Белок SMN участвует в различных клеточных процессах, включая сплайсинг РНК, биогенез рибонуклеопротеинов и аксональный транспорт мРНК в мотонейронах. Дефицит белка SMN приводит к нарушению функционирования мотонейронов, аксональным дефектам, нарушениям нервно-мышечной передачи и, в конечном итоге, к гибели мотонейронов и развитию мышечной атрофии.

Эпидемиология

Распространенность СМА 5q оценивается в 1 случай на 6000-10000 новорожденных. Частота носительства мутации в гене SMN1 в популяции составляет примерно 1 на 40-50 человек. В России, по данным генетических исследований, частота носительства мутации составляет около 1 на 36 человек, а расчетная частота рождения ребенка со СМА 5q — 1 на 5184 новорожденных.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) спинальная мышечная атрофия 5q кодируется следующим образом:

• G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, I тип [Верднига-Гоффмана]
• G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии

Классификация заболевания или состояния

Клиническая классификация СМА 5q основывается на возрасте дебюта заболевания, тяжести течения и достигнутых двигательных навыках:

• СМА 0 типа (врожденная): Дебют внутриутробно или до 6 месяцев. Характеризуется минимальной двигательной активностью, контрактурами, тяжелой дыхательной недостаточностью. Прогноз крайне неблагоприятный, продолжительность жизни обычно не превышает 6 месяцев без интенсивной поддержки.
• СМА I типа (болезнь Верднига-Гоффмана): Дебют до 6 месяцев. Тяжелая мышечная слабость, неспособность держать голову, переворачиваться, сидеть без поддержки. Продолжительность жизни без лечения и респираторной поддержки обычно до 2 лет.
• СМА II типа (промежуточная форма, болезнь Дубовица): Дебют в возрасте 6-18 месяцев. Сохраняется способность сидеть без поддержки, но не могут стоять и ходить самостоятельно. Прогрессирующий сколиоз и дыхательные нарушения. Продолжительность жизни может достигать 25 лет и более с адекватным медицинским сопровождением.
• СМА III типа (юношеская форма, болезнь Кугельберга-Веландер): Дебют после 18 месяцев. Сохраняется способность стоять и ходить самостоятельно, но могут испытывать трудности при беге, подъеме по лестнице. Течение более легкое, продолжительность жизни может быть близка к нормальной, хотя возможно раннее наступление инвалидности.
• СМА IV типа (взрослая форма): Дебют во взрослом возрасте. Самая легкая форма, характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина СМА 5q характеризуется прогрессирующей симметричной мышечной слабостью, преимущественно в проксимальных отделах конечностей. Степень тяжести и возраст дебюта определяют клинический тип заболевания.

Основные симптомы СМА 5q:

• Мышечная слабость: Проявляется вялым параличом, гипотонией, затруднениями при движениях, удержании позы. Слабость более выражена в ногах, чем в руках.
• Мышечная атрофия: Прогрессирующее уменьшение мышечной массы, приводящее к снижению объема мышц и выраженной слабости.
• Фасцикуляции: Видимые подергивания мышечных волокон, особенно языка.
• Тремор пальцев: Мелкоразмашистый тремор пальцев вытянутых рук.
• Дыхательные нарушения: Слабость дыхательных мышц приводит к диафрагмальному дыханию, снижению кашлевого рефлекса, частым респираторным инфекциям, гиповентиляции, ночному апноэ. Дыхательная недостаточность является основной причиной осложнений и смертности при тяжелых формах СМА.
• Скелетные деформации: Сколиоз, кифоз, контрактуры суставов развиваются вследствие мышечной слабости и дисбаланса.
• Нарушения глотания и питания: Дисфагия, трудности с сосанием, жеванием, глотанием, приводят к аспирации, недостаточному питанию, задержке роста.
• Кардиологические нарушения: Кардиомиопатия, нарушения ритма сердца могут наблюдаться при всех типах СМА, но чаще при тяжелых формах.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика СМА 5q включает комплексный подход, основанный на клинических данных, результатах генетического тестирования и дополнительных инструментальных исследований.

Основные методы диагностики:

• Клиническое обследование: Оценка анамнеза, жалоб, неврологический осмотр с акцентом на двигательные функции, мышечный тонус, рефлексы, наличие фасцикуляций и тремора. Оценка дыхательной и глотательной функций.
• Молекулярно-генетическое тестирование: "Золотой стандарт" диагностики. Выявление делеции экзонов 7 или 7-8 в гене SMN1 с помощью ПЦР в реальном времени или MLPA-анализа. Определение числа копий гена SMN2 для прогнозирования тяжести течения заболевания.
• Электронейромиография (ЭНМГ): Выявляет признаки денервации мотонейронов, характерные для СМА.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц: Может показать жировое замещение мышечной ткани, но не является специфичным методом для СМА.
• Биопсия мышцы: В редких случаях, при атипичной клинической картине и отсутствии генетического подтверждения, может быть проведена для исключения других нервно-мышечных заболеваний.

Дополнительные диагностические исследования:

• Электрокардиография (ЭКГ) и Эхокардиография (Эхо-КГ): Для оценки сердечно-сосудистой системы.
• Рентгеноденситометрия: Для диагностики остеопороза.
• Рентгенография позвоночника: Для оценки сколиоза и кифоза.
• Исследование дыхательной функции: Капнометрия, пульсоксиметрия, спирометрия, полисомнография для оценки дыхательных нарушений.
• Лабораторные анализы: Общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи, исследование кислотно-основного состояния и газов крови, уровень витамина D, креатинкиназы.

Лечение заболевания

Лечение СМА 5q направлено на патогенетическую коррекцию дефицита белка SMN и симптоматическую терапию для поддержания функций и улучшения качества жизни пациентов.

Патогенетическая терапия:

• Генная терапия (онасемноген абепарвовек): Однократная внутривенная инфузия аденоассоциированного вирусного вектора (AAV9) с функциональной копией гена SMN1. Показана для пациентов с СМА 1 типа и до 3 копий гена SMN2.
• Антисмысловые олигонуклеотиды (нусинерсен): Интратекальное введение препарата, модулирующего сплайсинг гена SMN2 для увеличения продукции функционального белка SMN. Одобрен для всех типов СМА.
• Модификаторы сплайсинга SMN2 (рисдиплам): Пероральный препарат, аналогичный нусинерсену по механизму действия. Одобрен для всех типов СМА.

Раннее начало патогенетической терапии, особенно до развития необратимых изменений, имеет решающее значение для достижения наилучших результатов. Выбор конкретного препарата зависит от типа СМА, возраста пациента, количества копий SMN2, функционального статуса, пути введения и фармакоэкономических факторов.

Симптоматическая терапия:

• Респираторная поддержка: Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ), механическая инсуффляция-экссуффляция, отсасывание слизи, в тяжелых случаях - инвазивная вентиляция легких (ИВЛ) через трахеостому.
• Нутритивная поддержка: Диетотерапия, изменение консистенции пищи, зондовое питание, гастростомия при выраженной дисфагии.
• Ортопедическое лечение: Ортезирование, корсетирование, хирургическая коррекция сколиоза, контрактур, нестабильности тазобедренного сустава.
• Фармакотерапия: Витамин D и препараты кальция для профилактики остеопороза, бисфосфонаты при остеопении, ингибиторы протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, бронхолитики при бронхоспазме, ботулинический токсин типа А при гиперсаливации.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет ключевую роль в ведении пациентов со СМА 5q. Цель реабилитации - улучшение мобильности, замедление прогрессирования мышечной атрофии, предотвращение вторичных ортопедических осложнений, поддержание дыхательной функции и улучшение качества жизни.

Основные направления медицинской реабилитации:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Индивидуально разработанные комплексы упражнений для поддержания мышечной силы, объема движений, профилактики контрактур.
• Массаж: Лечебный массаж для улучшения кровообращения, уменьшения мышечного напряжения, стимуляции проприорецепции.
• Механотерапия: Использование тренажеров для пассивной и активной разработки движений.
• Водолечение (плавание в бассейне): Для облегчения движений и аэробных нагрузок.
• Физиотерапия: Теплолечение (парафин, озокерит), миостимуляция для уменьшения контрактур и поддержания мышечной функции.
• Эрготерапия: Адаптация к условиям макросреды, обучение бытовым навыкам и навыкам самообслуживания.
• Логопедическая терапия: Коррекция дисфагии, тренировка жевательных и глотательных мышц.
• Ортезирование: Использование ортезов для фиксации и поддержки конечностей и туловища, профилактики контрактур и сколиоза.
• Вертикализация: Использование опор для стояния для профилактики ортопедических осложнений и улучшения функций внутренних органов.
• Технические средства реабилитации (ТСР): Кресла-коляски, ходунки, опоры для сидения и стояния, адаптированная мебель и приспособления.

Реабилитационные мероприятия должны быть комплексными, регулярными и адаптированы к функциональному статусу пациента (лежачий, сидячий, ходячий). Мультидисциплинарная реабилитационная команда, включающая врачей ЛФК, физиотерапевтов, эрготерапевтов, логопедов, ортопедов, пульмонологов, играет ключевую роль в достижении целей реабилитации.

Профилактика Проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q

Первичная профилактика СМА 5q не разработана, так как заболевание является генетическим. Вторичная профилактика направлена на предотвращение повторного рождения ребенка со СМА в семье и включает:

• Медико-генетическое консультирование: Для пар, планирующих беременность, особенно при наличии случаев СМА в семье или кровнородственных браках.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Для выявления носительства мутации гена SMN1 у родителей.
• Пренатальная диагностика: ДНК-диагностика плода во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез) при высоком риске рождения больного ребенка.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Для пар, являющихся носителями мутации, проведение ЭКО с ПГД для отбора здоровых эмбрионов.

Для пациентов со СМА 5q профилактические меры направлены на предотвращение осложнений:

• Вакцинация: Против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (паливизумаб), пневмококковой инфекции, гриппа для профилактики респираторных инфекций.
• Респираторная гигиена: Избегание контакта с инфекциями, своевременное лечение респираторных заболеваний, использование методов очистки дыхательных путей.
• Нутритивная поддержка: Сбалансированное питание, профилактика дефицита витамина D и кальция, своевременная коррекция нарушений глотания и питания.
• Регулярная реабилитация: Для поддержания двигательной активности, профилактики контрактур и сколиоза.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам со СМА 5q требует мультидисциплинарного подхода и координации усилий различных специалистов.

Принципы организации медицинской помощи:

• Мультидисциплинарная команда: Участие невролога, педиатра, генетика, пульмонолога, ортопеда, реабилитолога, диетолога, гастроэнтеролога, специалистов по паллиативной помощи.
• Ранняя диагностика и начало лечения: Своевременное выявление заболевания и назначение патогенетической терапии.
• Индивидуализированный подход: Разработка плана лечения и реабилитации с учетом типа СМА, возраста пациента, функционального статуса и потребностей семьи.
• Регулярное динамическое наблюдение: Оценка состояния пациента, мониторинг эффективности лечения, коррекция терапевтических и реабилитационных мероприятий.
• Паллиативная помощь: Интеграция паллиативной помощи на всех этапах заболевания для улучшения качества жизни пациента и поддержки семьи.
• Обучение и поддержка семьи: Предоставление полной информации о заболевании, обучение навыкам ухода, психологическая и социальная поддержка.
• Доступность специализированной помощи: Обеспечение доступа к диагностике, лечению (включая патогенетическую терапию), реабилитации, ТСР и паллиативной помощи в специализированных центрах и на дому.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам со СМА 5q включают:

• Выполнение молекулярно-генетического исследования для подтверждения диагноза.
• Определение числа копий гена SMN2 для прогнозирования течения заболевания.
• Проведение первичной консультации врача-невролога при подозрении на СМА 5q.
• Консультация врача-генетика при постановке диагноза.
• Раннее начало патогенетической терапии после подтверждения диагноза.
• Оценка функционального двигательного статуса с использованием релевантных шкал.
• Оценка функции жевания и глотания.
• Оценка функции дыхания с проведением пульсоксиметрии.
• Консультация врача-пульмонолога при наличии дыхательных нарушений.
• Консультация врача-травматолога-ортопеда для оценки скелетных деформаций и планирования ортопедического лечения.