Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера клинические рекомендации

Введение

Прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера (МДД и МДБ) представляют собой группу наследственных нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей слабостью и дегенерацией скелетных мышц. МДД, наиболее тяжелая форма, обычно манифестирует в раннем детстве, тогда как МДБ имеет более позднее начало и более легкое течение. Обе формы связаны с мутациями в гене DMD, приводящими к нарушению или отсутствию белка дистрофина, необходимого для структурной целостности мышечных волокон. Эти заболевания представляют собой значительную медико-социальную проблему из-за их прогрессирующего характера, приводящего к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни.

Этиология и патогенез

В основе МДД и МДБ лежит генетический дефект – мутация в гене DMD, расположенном на Х-хромосоме. Этот ген кодирует белок дистрофин, играющий ключевую роль в поддержании стабильности мембраны мышечных клеток (сарколеммы) во время сокращения и расслабления. Мутации в гене DMD разнообразны и включают делеции, дупликации, точковые мутации и нонсенс-мутации.

Патогенез заболеваний связан с отсутствием или снижением количества функционального дистрофина в мышечных волокнах. При МДД дистрофин практически отсутствует или нефункционален, в то время как при МДБ может синтезироваться укороченный, частично функциональный белок. Недостаток дистрофина приводит к нарушению механической стабильности сарколеммы, делая мышечные волокна уязвимыми к повреждениям при сокращении. Повторяющиеся циклы повреждения и восстановления приводят к хроническому воспалению, фиброзу и замещению мышечной ткани жировой и соединительной тканью. Этот процесс прогрессирует, вызывая нарастающую мышечную слабость и дисфункцию различных органов и систем, включая сердце и дыхательную систему.

Эпидемиология

Мышечная дистрофия Дюшенна является наиболее распространенной формой мышечной дистрофии в детском возрасте. Заболеваемость МДД составляет примерно 1 на 5000 новорожденных мальчиков. Мышечная дистрофия Беккера встречается реже, с заболеваемостью около 1 на 20 000 новорожденных мальчиков. МДД и МДБ являются Х-сцепленными рецессивными заболеваниями, поэтому преимущественно поражают мужчин. Женщины могут быть носительницами мутантного гена и в редких случаях могут проявлять симптомы, особенно кардиомиопатию. Данные по точной заболеваемости в Российской Федерации в настоящее время ограничены, но общемировая тенденция указывает на значительную распространенность этих заболеваний.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера классифицируются в классе VI "Болезни нервной системы" под кодом G71.0 - Первичные поражения мышц (мышечная дистрофия). Этот код используется для обозначения наследственных мышечных дистрофий, включая дистрофинопатии, такие как МДД и МДБ.

Классификация

В клинической практике мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера рассматриваются как спектр заболеваний, обусловленных мутациями в гене DMD. Основная классификация разделяет заболевания на две основные формы на основе тяжести и времени начала:

• Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): Тяжелая форма с ранним началом, обычно в возрасте 2-5 лет. Характеризуется быстрым прогрессированием мышечной слабости и утратой способности к самостоятельному передвижению к 10-12 годам.
• Мышечная дистрофия Беккера (МДБ): Более легкая форма с поздним началом, обычно в возрасте 10-20 лет. Прогрессирование медленнее, и способность к самостоятельной ходьбе может сохраняться дольше, часто после 16 лет.

Также выделяют стадии заболевания, отражающие прогрессирование мышечной слабости и функциональных ограничений при МДД:

1. Доклиническая стадия: Бессимптомная, диагноз может быть установлен на основании повышенного уровня КФК или генетического тестирования.
2. Ранняя амбулаторная стадия: Сохранена способность к самостоятельной ходьбе, но появляются признаки мышечной слабости, утомляемость, частые падения, затруднения при подъеме из положения сидя и по лестнице.
3. Поздняя амбулаторная стадия: Сохранена способность ходить, но нарастают трудности, утрачивается способность подниматься по лестнице и с пола.
4. Ранняя неамбулаторная стадия: Утрачена способность к самостоятельной ходьбе, требуется инвалидное кресло, развивается сколиоз, но функции рук сохранены.
5. Поздняя неамбулаторная стадия: Ограничены функции верхних конечностей, выражена сердечная и дыхательная недостаточность.

Клиническая картина

Клиническая картина МДД и МДБ характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, которая начинается преимущественно в проксимальных мышцах конечностей и тазового пояса.

Ранние признаки МДД (2-5 лет):

• Задержка моторного развития (позже начинают ходить).
• Повышенная утомляемость и снижение выносливости.
• Частые падения и неуклюжесть.
• Трудности при подъеме по лестнице и беге.
• Использование приема Говерса (подъем "лесенкой" с опорой руками на бедра).
• "Утиная" походка и ходьба на носках.
• Псевдогипертрофия икроножных мышц.
• Повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в крови.

Прогрессирование МДД:

• Нарастающая мышечная слабость и атрофия.
• Формирование контрактур суставов (особенно голеностопных, коленных и тазобедренных).
• Развитие сколиоза.
• Кардиомиопатия (поражение сердечной мышцы), приводящая к сердечной недостаточности.
• Дыхательная недостаточность из-за слабости дыхательных мышц.
• Интеллектуальные нарушения (у части пациентов).
• Остеопороз и повышенный риск переломов.
• Проблемы с питанием и дисфагия на поздних стадиях.

Клинические особенности МДБ:

• Более позднее начало симптомов (10-20 лет).
• Более медленное прогрессирование мышечной слабости.
• Менее выраженная мышечная слабость по сравнению с МДД на аналогичных стадиях.
• Кардиомиопатия может быть значимой проблемой, иногда преобладающей в клинической картине.
• Интеллект обычно сохранен.

Диагностика

Диагностика МДД и МДБ основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и клиническое обследование: Оценка жалоб, анамнеза заболевания и семейного анамнеза, неврологический осмотр с оценкой мышечной силы, тонуса, рефлексов, походки и функциональных тестов (прием Говерса, подъем по лестнице).
• Лабораторные исследования:
  • Определение уровня КФК: Значительно повышен при МДД и МДБ, является важным скрининговым тестом.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждает диагноз путем выявления мутаций в гене DMD. Используются методы MLPA, NGS и секвенирование по Сенгеру.
  • Биопсия мышцы (в редких случаях): Иммуногистохимическое исследование для определения наличия и количества дистрофина, используется при сомнительных генетических результатах.
  • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени и почек, электролитов, кальция, фосфора.
  • Общий анализ мочи: Оценка функции почек и мочевыводящих путей.
• Инструментальные исследования:
  • Электронейромиография (ЭНМГ): Подтверждает миопатический характер поражения мышц.
  • Функция внешнего дыхания (ФВД): Спирометрия для оценки дыхательной функции, проводится регулярно для мониторинга прогрессирования дыхательной недостаточности.
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц: Визуализирует степень поражения и характер распределения жировой инфильтрации в мышцах, используется для дифференциальной диагностики и мониторинга.
  • Рентгенография позвоночника: Оценка сколиоза и остеопороза.
  • Денситометрия: Определение минеральной плотности костной ткани для диагностики остеопороза.
  • Электрокардиография (ЭКГ) и Эхокардиография (Эхо-КГ): Оценка функции сердца и выявление кардиомиопатии, проводятся регулярно.
  • Пульсоксиметрия во сне и кардиореспираторный мониторинг: Выявление синдрома обструктивного апноэ сна и ночной гиповентиляции.
  • Тест 6-минутной ходьбы и функциональные тесты: Оценка моторных функций и динамики заболевания.
  • Углометрия: Измерение подвижности суставов для выявления контрактур.

Лечение

Лечение МДД и МДБ носит комплексный характер и направлено на замедление прогрессирования заболевания, поддержание функциональных возможностей и улучшение качества жизни пациентов. Лечение включает патогенетическую и симптоматическую терапию, а также немедикаментозные методы.

Патогенетическое лечение:

• Аталурен: Препарат для пациентов с МДД с нонсенс-мутациями. Способствует "прочтению" стоп-кодона и синтезу функционального дистрофина.
• Кортикостероиды (преднизолон, дефлазакорт): "Золотой стандарт" терапии. Замедляют прогрессирование мышечной слабости, улучшают моторные функции, дыхательную и сердечную функцию, снижают риск сколиоза. Применяются длительно, под контролем побочных эффектов. Возможны интермиттирующие схемы приема для снижения побочных эффектов.

Симптоматическое лечение:

• Лечение кардиомиопатии: Ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл) назначаются для профилактики и лечения кардиомиопатии, бета-блокаторы (метопролол, бисопролол) для контроля тахикардии и сердечной недостаточности, диуретики и антагонисты альдостерона при сердечной недостаточности. Антиаритмические препараты при нарушениях ритма.
• Лечение дыхательной недостаточности: Механическая инсуффляция-эксуффляция, откашливатели, неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) в ночное и дневное время при прогрессировании дыхательной недостаточности. Вакцинация против гриппа и пневмококка для профилактики респираторных инфекций.
• Лечение остеопороза: Препараты витамина D и бисфосфонаты (алендронат, золедроновая кислота) для профилактики и лечения остеопороза и переломов.
• Лечение эндокринных нарушений: Заместительная терапия тестостероном при гипогонадизме. Коррекция нарушений толерантности к глюкозе и сахарного диабета, вызванных кортикостероидами.
• Лечение желудочно-кишечных проблем: Диета, зондовое питание или гастростомия при дисфагии и недостаточном питании. Слабительные при запорах.
• Обезболивание: Оценка и лечение боли с использованием анальгетиков по показаниям.

Хирургическое лечение:

• Коррекция контрактур: Пластика ахиллова сухожилия на амбулаторной стадии. Хирургическое лечение контрактур в других суставах ограничено и применяется при выраженном болевом синдроме или нарушении целостности кожных покровов.
• Коррекция сколиоза: Спондилодез (хирургическое исправление и фиксация позвоночника) при выраженном сколиозе, обычно на неамбулаторной стадии.
• Лечение кардиомиопатии конечной стадии: В редких случаях рассматривается трансплантация сердца.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет ключевую роль в ведении пациентов с МДД и МДБ, направлена на поддержание функциональных возможностей, замедление прогрессирования контрактур и улучшение качества жизни. Реабилитация должна быть комплексной, персонализированной и включать:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Регулярные умеренные аэробные упражнения (плавание, ходьба, велосипед) и упражнения на растяжку для поддержания мышечной силы и предотвращения контрактур. Избегать чрезмерных нагрузок и эксцентрических упражнений.
• Физиотерапия: Тепловые процедуры (парафин, озокерит), иглорефлексотерапия для уменьшения боли и спастичности.
• Ортезирование: Использование ортезов (голеностопных, коленных, кистевых) и шин для поддержания правильного положения суставов, предотвращения контрактур и улучшения мобильности. Ночные ортезы для голеностопных суставов рекомендуются для амбулаторных пациентов. Длинные ортезы для ног могут использоваться на поздних стадиях.
• Вертикализация: Использование вертикализаторов и параподиумов для поддержания вертикального положения и профилактики остеопороза и контрактур.
• Эрготерапия: Адаптация окружающей среды и обучение навыкам самообслуживания для повышения независимости в повседневной жизни.
• Логопедическая помощь: Коррекция речевых нарушений, нарушений глотания и жевания.
• Психологическая поддержка: Психологическая помощь пациентам и их семьям для адаптации к заболеванию и улучшения психоэмоционального состояния.
• Адаптация среды: Адаптация домашней и окружающей среды для обеспечения доступности и безопасности.
• Вспомогательные средства: Использование кресел-колясок, адаптированной обуви и других технических средств реабилитации для улучшения мобильности и качества жизни.

Профилактика Дистрофии Дюшенна и дистрофии Беккера

Первичная профилактика:

• Медико-генетическое консультирование: Для семей с риском МДД/МДБ, включая разъяснение генетического риска, возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Молекулярно-генетическая диагностика: Для матерей и сестер пациентов для выявления носительства.

Вторичная профилактика:

• Вакцинация против гриппа и пневмококка: Для снижения риска респираторных инфекций.
• Профилактика падений и переломов: Обучение мерам предосторожности, обеспечение безопасной среды, контроль остеопороза.
• Профилактика контрактур: Регулярные упражнения на растяжку, ортезирование.
• Раннее начало терапии кортикостероидами и ингибиторами АПФ: Для замедления прогрессирования заболевания и осложнений.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с МДД и МДБ требует мультидисциплинарного подхода с участием неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, ортопедов, реабилитологов, психологов и других специалистов.

Показания к госпитализации:

• Диагностика и подбор лечения, требующие круглосуточного наблюдения.
• Подбор терапии кортикостероидами и патогенетического лечения.
• Хирургические вмешательства (коррекция сколиоза, контрактур, гастростомия).
• Лечение осложнений (сердечная и дыхательная недостаточность, пневмония, переломы).
• Высокотехнологичное лечение и реабилитация.
• Необходимость экспертиз и обследований, невозможных амбулаторно.
• Экстренная госпитализация при острых состояниях и обострениях хронических заболеваний, требующих интенсивной терапии.

Организация амбулаторной помощи:

• Регулярное диспансерное наблюдение мультидисциплинарной командой специалистов.
• Проведение необходимых обследований и мониторинг состояния.
• Обеспечение реабилитационными мероприятиями и техническими средствами.
• Оказание паллиативной помощи на дому.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с МДД и МДБ включают:

• Своевременная диагностика (определение КФК, генетическое тестирование).
• Назначение патогенетического лечения (аталурен при нонсенс-мутациях).
• Назначение терапии кортикостероидами.
• Регулярное кардиологическое и пульмонологическое наблюдение.
• Реабилитационные мероприятия и обеспечение техническими средствами.
• Паллиативная помощь при необходимости.
• Мультидисциплинарный подход к ведению пациента.