Приобретенная чистая красноклеточная аплазия (эритробластопения) клинические рекомендации

Введение – Определение Заболевания

Приобретенная чистая красноклеточная аплазия (ПККА), также известная как эритробластопения, представляет собой редкий гематологический синдром, характеризующийся избирательным угнетением эритроидного ростка костного мозга. Это приводит к выраженному снижению или полному отсутствию предшественников эритроцитов – эритробластов – при сохранении нормального лейко- и тромбоцитопоэза. Клинически ПККА проявляется изолированной гипорегенераторной анемией, то есть анемией с низким количеством ретикулоцитов в периферической крови. Важно отличать приобретенную ПККА от врожденных форм, таких как анемия Даймонда-Блекфена, а также от вторичных форм, связанных с различными заболеваниями и состояниями. Данный обзор предназначен для медицинских работников и предоставляет актуальную информацию о ПККА, включая этиологию, патогенез, диагностику и современные подходы к лечению.

Этиология и Патогенез

Этиология приобретенной ПККА многообразна, и в зависимости от причин выделяют первичные (идиопатические) и вторичные формы заболевания.

Идиопатическая ПККА составляет значительную долю случаев и, как полагают, обусловлена аутоиммунными механизмами. В основе патогенеза лежит Т-клеточно-опосредованная аутоагрессия, направленная против ранних эритроидных предшественников в костном мозге. Триггерные факторы для развития этой аутоиммунной реакции часто остаются невыясненными.

Вторичные формы ПККА развиваются на фоне различных заболеваний и состояний:

• Вирусные инфекции: Парвовирус B19 является наиболее частым инфекционным агентом, вызывающим ПККА, особенно у иммунокомпрометированных пациентов. Вирус обладает тропностью к эритроидным клеткам-предшественникам и может вызывать транзиторный апластический криз. Реже ПККА ассоциируют с вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, ВИЧ, вирусными гепатитами.
• Тимома: Доброкачественная или злокачественная опухоль вилочковой железы может быть ассоциирована с ПККА. Механизм этой связи до конца не изучен, но предполагается иммуноопосредованный патогенез.
• Лимфопролиферативные заболевания: Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (Т-БГЛ) является наиболее частым гематологическим злокачественным новообразованием, ассоциированным с ПККА. Также ПККА может встречаться при хроническом лимфолейкозе, лимфоме Ходжкина и неходжкинских лимфомах.
• Аутоиммунные заболевания: Системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания могут сопровождаться развитием ПККА.
• Лекарственные препараты: Ряд лекарственных средств, включая эпоэтин альфа, аллопуринол, азатиоприн, карбамазепин, флударабин и другие, могут индуцировать ПККА. Механизмы лекарственно-индуцированной ПККА разнообразны и могут включать иммунные реакции или прямое токсическое воздействие на эритроидный росток.
• Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): ПККА может развиться как осложнение после алло-ТГСК, особенно при АВ0-несовместимости донора и реципиента.
• Беременность: В редких случаях ПККА может быть ассоциирована с беременностью и обычно разрешается после родов.
• Транзиторная эритробластопения детского возраста (ТЭД): Считается наиболее частой формой ПККА у детей раннего возраста. Этиология ТЭД неясна, предполагается роль вирусных инфекций. ТЭД обычно носит доброкачественный и самоограничивающийся характер.

Патогенез ПККА в большинстве случаев сводится к иммунологическому повреждению эритроидных предшественников. Установлено участие цитотоксических Т-лимфоцитов, которые подавляют эритропоэз. При вирус-ассоциированной ПККА вирусное поражение эритроидных клеток играет ключевую роль. Лекарственно-индуцированная ПККА может быть обусловлена как иммунными механизмами (образование антител к эритропоэтину при использовании эпоэтинов), так и прямым токсическим воздействием препаратов.

Эпидемиология

ПККА является редким заболеванием. По данным эпидемиологических исследований, заболеваемость приобретенной ПККА оценивается примерно в 1 случай на миллион населения в год. Медиана возраста пациентов на момент диагностики составляет около 60-65 лет, хотя заболевание может встречаться в любом возрасте, включая детский. Идиопатическая ПККА является наиболее распространенной формой, за которой следуют случаи, ассоциированные с тимомой и Т-БГЛ. Вторичная ПККА, связанная с другими заболеваниями и лекарственными препаратами, встречается реже. Важно отметить, что распространенность вторичных форм ПККА может варьироваться в зависимости от популяции и распространенности ассоциированных заболеваний. Например, частота ПККА у пациентов с тимомой может достигать 14%, а у пациентов с Т-БГЛ – 68%. ПККА после алло-ТГСК встречается в 7-10% случаев.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) приобретенная чистая красноклеточная аплазия (эритробластопения) кодируется следующими рубриками:

• D60.0 - Хроническая приобретенная чистая красноклеточная аплазия
• D60.1 - Преходящая приобретенная чистая красноклеточная аплазия
• D60.8 - Другие приобретенные чистые красноклеточные аплазии
• D60.9 - Приобретенная чистая красноклеточная аплазия неуточненная

Эти коды используются для классификации и кодирования случаев ПККА в медицинской документации и статистике.

Классификация Заболевания или Состояния

Единой общепринятой классификации ПККА, учитывающей все аспекты этиологии, патогенеза и клинических проявлений, на сегодняшний день не существует. В клинической практике используются различные классификационные подходы.

Традиционно ПККА подразделяют на:

1. Врожденную ПККА: Анемия Даймонда-Блекфена.
2. Приобретенную ПККА:
   • Первичная (идиопатическая) ПККА: Не связанная с идентифицируемыми причинами.
   • Вторичная ПККА: Развивающаяся на фоне других заболеваний или воздействий.

Вторичная ПККА, в свою очередь, классифицируется по ассоциированным состояниям:

• ПККА, ассоциированная с инфекциями: Парвовирус B19, ВИЧ, вирусные гепатиты и др.
• ПККА, ассоциированная с тимомой.
• ПККА, ассоциированная с лимфопролиферативными заболеваниями: Т-БГЛ, ХЛЛ, лимфомы и др.
• ПККА, ассоциированная с аутоиммунными заболеваниями: СКВ, ревматоидный артрит и др.
• Лекарственно-индуцированная ПККА.
• ПККА после алло-ТГСК.
• ПККА, ассоциированная с беременностью.
• Транзиторная эритробластопения детского возраста (ТЭД).

Различные классификации, включая классификацию Wintrobe и Darry M. Williams в модификации J. Lipton, детализируют вторичные формы ПККА, выделяя подгруппы в зависимости от конкретных ассоциированных заболеваний (системные заболевания соединительной ткани, другие иммунные механизмы, онкогематологические заболевания, солидные опухоли, инфекции, лекарственные препараты/токсины, другие заболевания/состояния).

Клиническая Картина Заболевания или Состояния

Клиническая картина ПККА неспецифична и обусловлена главным образом симптомами анемического синдрома. Пациенты могут предъявлять жалобы на:

• Слабость, утомляемость.
• Головокружение, головные боли.
• Одышку, сердцебиение при физической нагрузке.
• Бледность кожных покровов и слизистых оболочек.
• Шум в ушах.
• Снижение толерантности к физическим нагрузкам.

В связи с медленным развитием анемии при ПККА, пациенты могут адаптироваться к снижению гемоглобина, и симптомы гипоксии могут быть менее выражены, особенно на ранних стадиях заболевания.

При вторичных формах ПККА клиническая картина может быть дополнена симптомами основного заболевания. Например, при тимоме могут отмечаться симптомы компрессии органов средостения (кашель, одышка, дисфагия, синдром верхней полой вены). При лимфопролиферативных заболеваниях могут присутствовать лимфаденопатия, спленомегалия, симптомы интоксикации (лихорадка, ночная потливость, потеря веса). Лекарственно-индуцированная ПККА может манифестировать остро или постепенно, в зависимости от препарата и индивидуальных особенностей пациента.

При длительной заместительной гемотрансфузионной терапии без адекватной хелаторной терапии может развиться вторичный гемохроматоз, проявляющийся пигментацией кожи, эндокринопатиями (сахарный диабет, гипотиреоз, гипогонадизм), нарушениями ритма сердца, артралгиями, циррозом печени.

Диагностика Заболевания или Состояния

Диагностика ПККА основывается на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных данных. Ключевыми моментами в диагностике являются:

1. Анамнез и физикальное обследование: Сбор анамнеза для выявления возможных причин вторичной ПККА (сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов, трансплантация, беременность). Физикальное обследование для оценки выраженности анемического синдрома, выявления признаков ассоциированных заболеваний (лимфаденопатия, спленомегалия, признаки аутоиммунных заболеваний, врожденные пороки развития при подозрении на анемию Даймонда-Блекфена, симптомы тимомы и др.).
2. Общий анализ крови: Выявляет нормохромную, нормоцитарную анемию с выраженной ретикулоцитопенией (абсолютное количество ретикулоцитов менее 10,000/мкл или <1% от эритроцитов). Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, за исключением вторичных форм, связанных с заболеваниями костного мозга.
3. Биохимический анализ крови: Проводится для исключения других причин анемии (гемолиз, дефицит железа, витамина B12, фолиевой кислоты, почечная недостаточность). Включает определение общего и прямого билирубина, ЛДГ, креатинина, мочевины, эритропоэтина, витамина B12, фолиевой кислоты, показателей обмена железа (ферритин, трансферрин, железо сыворотки, ОЖСС, НТЖ).
4. Исследование на вирусные инфекции: Обязательное исследование на ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, парвовирус B19 (ДНК ПЦР в костном мозге и/или IgM антитела в крови).
5. Исследование костного мозга: Является "золотым стандартом" диагностики ПККА. Проводится стернальная пункция и/или трепанобиопсия костного мозга. Цитологическое исследование миелограммы выявляет резкое снижение или отсутствие эритробластов (<5% от клеточного состава) при сохранении нормального или умеренно повышенного количества других ростков кроветворения. Гистологическое исследование трепанобиоптата исключает другие заболевания костного мозга (миелодиспластический синдром, апластическая анемия, метастазы опухолей). Цитогенетическое исследование костного мозга исключает клональные заболевания системы крови.
6. Иммунофенотипирование периферической крови: Проводится при подозрении на Т-БГЛ для выявления клональной популяции Т-лимфоцитов.
7. Исследование уровня иммуноглобулинов в крови: Для исключения первичных иммунодефицитов и ПККА, ассоциированной с парапротеинемией.
8. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: Обязательна для исключения тимомы у пациентов с впервые диагностированной ПККА.

Лечение Заболевания

Целью лечения ПККА является достижение ремиссии, то есть восстановления нормального уровня гемоглобина и прекращения потребности в гемотрансфузиях. Выбор лечебной тактики зависит от этиологии ПККА.

Основные направления лечения:

1. Лечение основного заболевания: При вторичных формах ПККА лечение начинают с терапии основного заболевания. При инфекционных причинах (парвовирус B19) – внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ). При тимоме – тимэктомия. При лимфопролиферативных заболеваниях – противоопухолевая терапия. При лекарственно-индуцированной ПККА – отмена препарата.
2. Иммуносупрессивная терапия: Является основой лечения идиопатической ПККА и вторичных форм, рефрактерных к терапии основного заболевания.
   • Циклоспорин: Препарат первой линии. Начальная доза 3-5 мг/кг/сутки внутрь. Необходим контроль концентрации препарата в крови.
   • Преднизолон: Часто используется в комбинации с циклоспорином, особенно на начальном этапе терапии. Начальная доза 30 мг/сутки внутрь с последующим снижением и отменой.
   • Сиролимус: Альтернатива циклоспорину, особенно при неэффективности или противопоказаниях к циклоспорину. Начальная доза 2 мг/сутки внутрь.
   • Другие иммуносупрессанты: При рефрактерных формах ПККА могут использоваться ритуксимаб, бортезомиб, антитимоцитарный глобулин, метотрексат, циклофосфамид, алемтузумаб.
3. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): Препарат выбора при парвовирус-ассоциированной ПККА. Курсовая доза 2 г/кг. Может использоваться при ПККА, не связанной с парвовирусом, в случаях предполагаемого аутоиммунного механизма.
4. Гемотрансфузионная терапия: Заместительные трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови проводятся по показаниям для поддержания адекватного уровня гемоглобина и купирования симптомов анемии. Целевой уровень гемоглобина определяется индивидуально, обычно >70 г/л. При длительных трансфузиях необходим контроль показателей обмена железа и проведение хелаторной терапии при развитии вторичного гемохроматоза (деферазирокс).
5. Трансплантация костного мозга (ТКМ): Алло-ТГСК может рассматриваться как терапия спасения у пациентов с рефрактерной ПККА, особенно у молодых пациентов.

Лечение ПККА после алло-ТГСК может включать плазмаферез, ритуксимаб, агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг), даратумумаб, трансфузию лимфоцитов донора, CD34+ селекцию клеток, иммуносупрессивную терапию.

Медицинская Реабилитация

Специальных методов медицинской реабилитации при ПККА не разработано. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление общего состояния и качества жизни пациентов, перенесших тяжелую анемию и иммуносупрессивную терапию. Рекомендации могут включать умеренные физические нагрузки, сбалансированное питание, психологическую поддержку. Санаторно-курортное лечение не имеет специфических показаний при ПККА, но может быть рассмотрено в индивидуальном порядке для общего укрепления организма в период ремиссии.

Профилактика Заболевания или Состояния

Первичной профилактики ПККА не существует, так как этиология заболевания в большинстве случаев неясна или связана с немодифицируемыми факторами (генетическая предрасположенность, ассоциированные заболевания). Вторичная профилактика направлена на раннее выявление и лечение рецидивов заболевания. Пациентам, достигшим ремиссии ПККА, рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога с регулярным контролем общего анализа крови для своевременного выявления рецидива анемии. Частота диспансерных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в год.

Организация Медицинской Помощи

Медицинская помощь пациентам с ПККА оказывается в гематологических отделениях стационаров. Показаниями для экстренной госпитализации являются тяжелая анемия, требующая немедленной гемотрансфузионной терапии. Плановая госпитализация показана для диагностики ПККА, проведения иммуносупрессивной терапии, алло-ТГСК. Выписка из стационара осуществляется после стабилизации состояния пациента, регресса симптомов анемии и завершения диагностических мероприятий. Дальнейшее амбулаторное наблюдение и лечение проводятся гематологом.

Критерии Оценки Качества Медицинской Помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ПККА включают:

1. Выполнение полного объема диагностических исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови, исследование на вирусные инфекции, исследование костного мозга, КТ органов грудной клетки).
2. Своевременное назначение адекватной терапии в соответствии с этиологией ПККА (иммуносупрессивная терапия, ВВИГ, тимэктомия, лечение основного заболевания).
3. Мониторинг эффективности лечения и коррекция терапии при необходимости.
4. Проведение заместительной гемотрансфузионной терапии по показаниям.
5. Назначение хелаторной терапии при развитии вторичного гемохроматоза.
6. Организация диспансерного наблюдения за пациентами в ремиссии.