Преждевременное половое развитие клинические рекомендации

Введение

Преждевременное половое развитие (ППР) – это эндокринное состояние, характеризующееся появлением вторичных половых признаков у детей в аномально раннем возрасте: до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Раннее половое созревание может быть проявлением различных патологических процессов, требующих тщательной диагностики для определения этиологии и выбора оптимальной тактики ведения. Понимание механизмов развития, классификации и современных подходов к диагностике и лечению ППР крайне важно для врачей разных специальностей, сталкивающихся с данной проблемой в педиатрической практике.

Этиология и патогенез

В основе преждевременного полового развития лежит преждевременная активация механизмов, регулирующих половое созревание. Выделяют три основные формы ППР, различающиеся по патогенезу: гонадотропин-зависимую (центральную), гонадотропин-независимую (периферическую) и парциальную.

Гонадотропин-зависимое, или центральное, ППР обусловлено ранним запуском гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Это приводит к преждевременной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом, что в свою очередь стимулирует гипофиз к выработке лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Под воздействием гонадотропинов гонады (яичники у девочек и яички у мальчиков) начинают продуцировать половые стероиды, вызывающие развитие вторичных половых признаков. Причины центрального ППР могут быть разнообразными, включая опухоли гипоталамо-гипофизарной области, органические поражения центральной нервной системы (ЦНС), генетические мутации, а также идиопатические факторы.

Гонадотропин-независимое, или периферическое, ППР возникает без участия гипоталамо-гипофизарной оси. В этом случае половые стероиды продуцируются автономно, вне зависимости от гонадотропной стимуляции. Причинами могут быть гонадные или надпочечниковые опухоли, секретирующие половые гормоны, генетические синдромы, такие как синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева, врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), а также декомпенсированный первичный гипотиреоз.

Парциальные формы ППР включают изолированное преждевременное телархе (увеличение молочных желез у девочек) и изолированное преждевременное адренархе (появление лобкового оволосения). Изолированное телархе часто связывают с транзиторной активацией гипоталамо-гипофизарной оси с преобладанием секреции ФСГ. Изолированное адренархе обусловлено преждевременным созреванием сетчатой зоны коры надпочечников и повышением уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С).

Эпидемиология

Распространенность преждевременного полового развития варьируется в зависимости от формы, пола и возраста ребенка. Гонадотропин-зависимое ППР значительно чаще встречается у девочек, чем у мальчиков. Согласно литературным данным, распространенность центральных форм ППР у девочек до 2 лет составляет около 0,5 случаев на 10 000 детского населения, увеличиваясь до 8 случаев на 10 000 у девочек в возрасте 5-9 лет. Среди мальчиков ППР встречается реже, вне зависимости от возраста, и составляет примерно 0,05 случаев на 10 000. Гонадотропин-независимые формы ППР встречаются значительно реже, и их распространенность зависит от конкретной нозологической формы.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) преждевременное половое развитие кодируется следующим образом:

• E30.1 Преждевременное половое созревание
• Е30.8 Другие нарушения полового созревания
• E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения
• E28.1 Избыток андрогенов
• E29.0 Гиперфункция яичек
• E31.1 Полигландулярная гиперфункция

Классификация заболевания или состояния

Классификация преждевременного полового развития основывается на патогенетическом принципе, учитывающем уровень поражения в системе гипоталамус-гипофиз-гонады-надпочечники:

1. Гонадотропин-зависимое (центральное) ППР:

   • Идиопатическое
   • Органическое поражение ЦНС (опухоли, кисты, гидроцефалия, травмы, воспалительные процессы, лучевая терапия)
   • Гипоталамическая гамартома
   • Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3)
   • Синдромальное (синдром Вильямса, синдром Темпла, синдром Сильвера-Рассела)
   • Вторичное по отношению к периферическим формам ППР

2. Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР:

   • Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами:
     • Кисты яичников (персистирующие фолликулярные кисты)
     • Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
     • Тестотоксикоз
     • ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы)
     • Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)
   • Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников:
     • Опухоли яичников (эстроген- и андроген-продуцирующие)
     • Лейдигомы
     • Опухоли надпочечников (эстроген- и андроген-продуцирующие)
   • Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (ВДКН):
     • Дефицит 21-гидроксилазы
     • Дефицит 11β-гидроксилазы
     • Дефицит 3бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (только у девочек, приводит к преждевременному адренархе)

3. Изолированные (парциальные) формы ППР:

   • Преждевременное изолированное телархе
   • Преждевременное изолированное адренархе

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления преждевременного полового развития зависят от формы и этиологии заболевания.

Центральное ППР характеризуется полным и последовательным развитием вторичных половых признаков, аналогичным пубертатному периоду, но в аномально раннем возрасте. У девочек отмечается увеличение молочных желез, появление лобкового и подмышечного оволосения, а также менархе. У мальчиков происходит увеличение размеров полового члена и яичек (что является ключевым отличием от периферического ППР), появляется оволосение, мутация голоса. Характерно ускорение темпов роста и костного созревания.

Периферическое ППР может проявляться по-разному в зависимости от причины. У мальчиков часто наблюдается вирилизация (развитие мужских половых признаков) без увеличения яичек, либо с увеличением яичек, не соответствующим уровню полового развития. У девочек могут наблюдаться нециклические вагинальные кровотечения, связанные с колебаниями уровня эстрогенов, например при кистах яичников или синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева. Отсутствие увеличения яичек у мальчиков или несоответствие размера яичек степени полового развития указывает на гонадотропин-независимый характер ППР.

Изолированное телархе проявляется только увеличением молочных желез у девочек, без других признаков полового созревания, ускорения роста или костного созревания. Изолированное адренархе характеризуется появлением лобкового и/или подмышечного оволосения, запаха пота, акне, но также без других признаков полового созревания и, как правило, с умеренным ускорением костного возраста.

При сборе анамнеза важно обращать внимание на скорость прогрессии половых признаков, скорость роста, наличие неврологических симптомов, признаки синдромальных заболеваний (например, пятна "кофе с молоком" при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика преждевременного полового развития включает несколько этапов и направлена на подтверждение диагноза, определение формы ППР и выявление этиологического фактора.

Первый этап – клиническая оценка. Включает сбор анамнеза, физикальное обследование с оценкой полового развития по шкале Таннера, антропометрию (измерение роста и скорости роста). Критерием ППР является появление вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков, а также ускорение роста и опережение костного возраста.

Второй этап – лабораторная диагностика. Определение уровней гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и половых стероидов (эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков) в сыворотке крови. Для дифференциальной диагностики гонадотропин-зависимого и гонадотропин-независимого ППР проводится проба с аналогом ГнРГ. У мальчиков обязательно определение 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) для исключения ВДКН, альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина (ХГЧ) для исключения герминогенных опухолей, ДГЭА и ДГЭА-С для исключения андроген-продуцирующих опухолей надпочечников. У девочек с адренархе также исследуют 17-ОПГ и ДГЭА/ДГЭА-С для исключения ВДКН, андростендион, ДГЭА/ДГЭА-С и общий тестостерон для исключения андроген-продуцирующих опухолей.

Третий этап – инструментальная диагностика. Рентгенография кистей для определения костного возраста. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга показана при гонадотропин-зависимом ППР, особенно у мальчиков и девочек младше 6 лет, для исключения органической патологии ЦНС. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза у девочек и мошонки у мальчиков для оценки размеров гонад и исключения опухолей и кист. При подозрении на патологию надпочечников проводится УЗИ или МРТ надпочечников, КТ почек и надпочечников. При повышенном уровне ХГЧ у мальчиков показаны МРТ головного мозга, УЗИ печени и КТ средостения для поиска герминогенных опухолей.

Лечение заболевания

Лечение преждевременного полового развития определяется его формой и этиологией. Основная цель терапии – замедление прогрессирования полового развития, торможение костного созревания и улучшение ростового прогноза, а также психологическая и социальная адаптация ребенка.

При гонадотропин-зависимом ППР основным методом лечения является терапия пролонгированными аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). АГнРГ вводятся внутримышечно или подкожно, обычно ежемесячно или раз в три месяца, и подавляют секрецию гонадотропинов, обратимо блокируя гипоталамо-гипофизарную ось. Терапия аГнРГ эффективна в замедлении полового развития, снижении скорости роста и замедлении костного созревания. Лечение обычно продолжается до достижения ребенком возраста нормального пубертата.

Лечение гонадотропин-независимого ППР зависит от причины. При опухолях гонад или надпочечников показано хирургическое удаление. При синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у девочек могут применяться ингибиторы ароматазы (например, летрозол) или антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант) для снижения уровня эстрогенов и замедления полового развития. У мальчиков с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева и тестотоксикозом применяют ингибиторы ароматазы в сочетании с антиандрогенами (например, бикалутамид). При ВДКН лечение направлено на коррекцию дефицита ферментов и подавление избыточной секреции андрогенов с помощью глюкокортикоидов. При первичном гипотиреозе необходимо назначение заместительной терапии левотироксином.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при преждевременном половом развитии направлена на психологическую поддержку ребенка и его семьи, а также на адаптацию к физиологическим изменениям. Важно обеспечить психологическую помощь для преодоления возможных социальных и эмоциональных трудностей, связанных с ранним половым созреванием. В случаях, когда ППР приводит к значительному снижению конечного роста, реабилитационные мероприятия могут включать психологическую поддержку для адаптации к низкорослости.

Профилактика Преждевременного полового развития

Специфической профилактики преждевременного полового развития не существует. Раннее выявление ППР и своевременное начало лечения играют ключевую роль в улучшении прогноза и снижении риска неблагоприятных последствий. Регулярное наблюдение за ростом и половым развитием детей, особенно в группах риска (например, дети с нейроэндокринными заболеваниями, генетическими синдромами), позволяет своевременно выявить признаки ППР и начать диагностические и лечебные мероприятия.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь детям с подозрением на преждевременное половое развитие должна оказываться мультидисциплинарной командой специалистов, включающей педиатров, эндокринологов, неврологов, нейрохирургов, генетиков и психологов. Первичная диагностика и обследование могут проводиться в амбулаторных условиях. Госпитализация в стационар или дневной стационар показана для углубленного обследования, проведения диагностических проб, а также при необходимости назначения терапии, особенно препаратов, используемых вне зарегистрированных показаний. Экстренная госпитализация требуется при наличии неврологической симптоматики или симптомов "острого живота" на фоне объемных образований. Маршрутизация пациентов осуществляется в специализированные эндокринологические центры для уточнения диагноза и определения тактики ведения, особенно в сложных и нетипичных случаях ППР.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при преждевременном половом развитии включают:

1. Измерение роста и оценка SDS роста.
2. Подсчет скорости роста за предшествующие 6-12 месяцев.
3. Клиническая оценка полового развития по шкале Таннера.
4. Рентгенография кистей для определения костного возраста при диагностике ППР.
5. Исследование уровня ЛГ крови при диагностике ППР.
6. У детей с преждевременным адренархе – исследование уровня 17-ОПГ, ДГЭА и/или ДГЭА-С.
7. МРТ головного мозга мальчикам с гонадотропин-зависимым ППР и девочкам с гонадотропин-зависимым ППР младше 6 лет.
8. УЗИ органов малого таза у девочек и УЗИ органов мошонки у мальчиков с ППР.
9. Визуализирующие методы исследования надпочечников детям с адренархе и/или повышенным уровнем ДГЭА и/или ДГЭА-С.
10. Назначение аналога ГнРГ пролонгированного действия девочкам младше 6 лет и мальчикам младше 9 лет при доказанном центральном ППР.
11. Регулярное обследование для оценки эффективности терапии аналогами ГнРГ у детей с центральным ППР.
12. Коррекция терапии аналогами ГнРГ при выявлении неэффективности проводимого лечения.