Плазмоклеточный лейкоз клинические рекомендации

Введение – Определение Заболевания

Плазмоклеточный лейкоз (ПКЛ) – это редкое и агрессивное злокачественное новообразование B-клеточного происхождения, характеризующееся аномальным увеличением количества плазматических клеток в периферической крови. В современной классификации ВОЗ, ПКЛ рассматривается как особый клинический вариант множественной миеломы (ММ), отличающийся неблагоприятным прогнозом и требующий особого подхода к диагностике и лечению. В отличие от классической ММ, для ПКЛ характерна выраженная экстрамедуллярная диссеминация опухолевых клеток.

Этиология и Патогенез

На сегодняшний день точные причины развития плазмоклеточного лейкоза остаются не до конца изученными. Как и большинство гематологических злокачественных опухолей, ПКЛ возникает в результате накопления генетических нарушений, приводящих к формированию клона аберрантных плазматических клеток. Эти клетки приобретают способность к неконтролируемому росту и делению, а также миграции из костного мозга в периферическую кровь.

К числу наиболее изученных генетических аномалий, ассоциированных с ПКЛ, относятся: гиподиплоидный кариотип, транслокации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (в частности, t(11;14) и t(14;16)), а также делеция участка 17p хромосомы (del(17p)). Эти генетические нарушения играют ключевую роль в патогенезе заболевания, определяя его биологические и клинические особенности, включая агрессивное течение и резистентность к стандартной терапии.

Эпидемиология

Плазмоклеточный лейкоз является редким заболеванием, встречающимся приблизительно в 0,5-2% от всех случаев множественной миеломы. В отличие от ММ, которая чаще диагностируется у пожилых пациентов, ПКЛ может возникать в более молодом возрасте. Точные данные по заболеваемости ПКЛ в различных регионах мира могут варьироваться, но общая тенденция указывает на его редкость и необходимость дальнейших эпидемиологических исследований.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) плазмоклеточный лейкоз кодируется как C90.1. Этот код используется для классификации и статистического учета случаев заболевания. Важно отметить, что в МКБ-11 также сохраняется выделение плазмоклеточного лейкоза в отдельную нозологическую единицу, что подчеркивает его клиническую значимость и отличия от других плазмоклеточных новообразований.

Классификация Заболевания или Состояния

На данный момент не существует общепринятой системы стадирования, разработанной специально для первичного плазмоклеточного лейкоза. В связи с тем, что ПКЛ рассматривается как вариант множественной миеломы, для оценки распространенности и прогноза заболевания часто применяют системы стадирования, используемые при ММ.

Среди наиболее распространенных систем стадирования ММ выделяют:

• Классификация Durie-Salmon: Исторически первая система, основанная на уровне гемоглобина, кальция, рентгенологических данных о поражении костей и уровне М-протеина. В настоящее время используется реже из-за меньшей прогностической точности.
• Международная система стадирования (ISS): Основана на уровнях β2-микроглобулина и альбумина в сыворотке крови, являющихся важными прогностическими факторами.
• Пересмотренная международная система стадирования (R-ISS): Модификация ISS, учитывающая, помимо β2-микроглобулина и альбумина, наличие неблагоприятных цитогенетических аномалий (del(17p), t(4;14), t(14;16)) и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
• Второй пересмотр международной системы стадирования (R2-ISS): Новейшая система стадирования (2022 г.), включающая оценку стадии ISS, уровня ЛДГ, цитогенетических аномалий (del(17p), t(4;14), 1q+), и присваивающая баллы каждому фактору для определения группы риска и прогноза.

Выбор системы стадирования для ПКЛ остается предметом дискуссий, но R-ISS и R2-ISS, как более современные и прогностически значимые, находят все большее применение в клинической практике.

Клиническая Картина Заболевания или Состояния

Клинические проявления плазмоклеточного лейкоза отличаются большим разнообразием и обусловлены как инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, так и развитием органных повреждений.

Типичные симптомы ПКЛ включают:

• Костные поражения: Боли в костях, патологические переломы, компрессия спинного мозга, радикулопатии.
• Гиперкальциемия: Полиурия, полидипсия, тошнота, рвота, слабость.
• Почечная недостаточность: Отеки, утомляемость, изменения в анализах мочи.
• Анемия: Слабость, бледность кожных покровов, одышка.
• Инфекции: Повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям, пневмонии.
• Синдром гипервязкости крови: Головная боль, головокружение, нарушение зрения, неврологические симптомы, кровотечения.
• Органомегалия: Увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия).
• Экстрамедуллярные плазмоцитомы: Редкие опухолевые образования вне костного мозга.

Важно отметить, что клиническая картина ПКЛ может быть неспецифичной, что затрудняет раннюю диагностику и требует комплексного обследования для подтверждения диагноза.

Диагностика Заболевания или Состояния

Диагностика плазмоклеточного лейкоза основывается на комплексном подходе, включающем клиническую оценку, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Ключевые диагностические критерии первичного ПКЛ (IMWG, 2021):

• Наличие 5% и более плазматических клеток в мазке периферической крови у пациентов с симптоматической множественной миеломой.
• Наличие критериев симптоматической ММ, включая CRAB-критерии (гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, костные поражения) и/или SLiM-критерии (высокая доля плазматических клеток в костном мозге, аномальное соотношение свободных легких цепей, очаговые поражения костного мозга по данным МРТ).

Диагностические процедуры:

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой: Для оценки общего состояния крови, выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении и определения процентного содержания плазматических клеток.
• Биохимический анализ крови: Для оценки функции почек (креатинин, мочевина), печени (билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), уровня кальция, ЛДГ и других показателей.
• Анализ мочи (общий и суточная протеинурия): Для выявления белка Бенс-Джонса и оценки функции почек.
• Электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи: Для выявления и количественной оценки моноклонального иммуноглобулина (М-протеина).
• Определение свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов в сыворотке крови: Особенно важно для пациентов с несекретирующей или олигосекретирующей формой ПКЛ, а также при почечной недостаточности.
• Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма) и трепанобиопсия костного мозга: Для оценки инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, определения клеточности, морфологических характеристик клеток и проведения иммуногистохимического исследования.
• Молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH): Для выявления прогностически значимых хромосомных аномалий (t(4;14), t(14;16), del(17p) и др.).
• Инструментальные методы визуализации (КТ, ПЭТ/КТ): Для оценки поражения костей, выявления экстрамедуллярных плазмоцитом и определения распространенности заболевания. Предпочтение отдается низкодозной КТ всего скелета или ПЭТ/КТ.
• Спинномозговая пункция с цитологическим исследованием спинномозговой жидкости: Для исключения нейролейкоза, особенно при наличии неврологической симптоматики.

Лечение Заболевания

Лечение плазмоклеточного лейкоза представляет собой сложную задачу в связи с агрессивным течением заболевания и ограниченным количеством проспективных клинических исследований. Подходы к терапии ПКЛ во многом экстраполированы из опыта лечения множественной миеломы высокого риска.

Основные принципы лечения:

• Индукционная терапия: Целью является достижение максимальной ремиссии и уменьшение опухолевой массы. Рекомендуются режимы на основе ингибиторов протеасом (бортезомиб, карфилзомиб) и иммуномодуляторов (леналидомид) в комбинации с дексаметазоном. Примеры режимов: VRd (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон), VCd (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), KRd (карфилзомиб, леналидомид, дексаметазон), а также четырехкомпонентные режимы с добавлением моноклональных антител к CD38 (даратумумаб, изатуксимаб): Dara-VRd, Dara-KRd, Isa-KRd.
• Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК): Рассматривается как стандартный подход для пациентов молодого возраста (до 65-70 лет) без серьезных сопутствующих заболеваний, достигших ремиссии после индукционной терапии. ВДХТ с мелфаланом является наиболее распространенным режимом кондиционирования.
• Консолидирующая терапия: Направлена на углубление и поддержание ремиссии после ауто-ТГСК. Могут использоваться режимы, применяемые для индукции, или другие комбинации препаратов.
• Поддерживающая терапия: Проводится для продления ремиссии и улучшения выживаемости. Леналидомид является одним из наиболее изученных препаратов для поддерживающей терапии ММ и ПКЛ. Также изучается роль многокомпонентной таргетной поддерживающей терапии.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): Может рассматриваться у пациентов молодого возраста с высоким риском рецидива, особенно при достижении полной ремиссии после индукции и ауто-ТГСК. Однако алло-ТГСК сопряжена с высоким риском трансплантационной летальности и требует тщательного отбора пациентов.
• Лечение рецидивов: При рецидивах ПКЛ используются подходы, аналогичные лечению рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы. Выбор терапии зависит от продолжительности первой ремиссии, предшествующего лечения, возраста и сопутствующих заболеваний пациента.

Сопроводительная терапия: Включает профилактику и лечение инфекций, коррекцию анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, а также обезболивание при болевом синдроме.

Медицинская Реабилитация

Медицинская реабилитация является важным компонентом комплексного ведения пациентов с плазмоклеточным лейкозом на всех этапах лечения и после его завершения. Специфических методов реабилитации для ПКЛ не существует, но программа реабилитации должна быть индивидуализированной и охватывать медицинские, социальные и психологические аспекты.

Компоненты медицинской реабилитации:

• Физическая реабилитация: Лечебная физкультура, массаж, физиотерапия для восстановления двигательной функции, уменьшения болевого синдрома и улучшения общего физического состояния.
• Психологическая реабилитация: Психологическая поддержка, консультирование, психотерапия для адаптации к заболеванию, снижения тревожности и депрессии, улучшения качества жизни.
• Социальная реабилитация: Помощь в решении социальных проблем, связанных с заболеванием, восстановление трудоспособности, поддержка социальных связей.

Реабилитационные мероприятия должны проводиться врачом-реабилитологом в сотрудничестве с гематологом и другими специалистами, учитывая индивидуальные потребности пациента и осложнения, возникшие в процессе лечения.

Профилактика Заболевания

В настоящее время специфические методы профилактики плазмоклеточного лейкоза не разработаны из-за неясности этиологии заболевания. Первичная профилактика, направленная на предотвращение возникновения ПКЛ, невозможна. Вторичная профилактика, направленная на раннее выявление рецидивов и прогрессирования заболевания, включает регулярное диспансерное наблюдение у врача-гематолога.

Диспансерное наблюдение:

Пациенты с ПКЛ нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении у врача-гематолога. Контрольные обследования проводятся регулярно для мониторинга течения заболевания, оценки эффективности терапии и своевременного выявления рецидивов. Частота обследований определяется индивидуально, но обычно включает иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи каждые 2-3 месяца во время лечения и каждые 3 месяца после его окончания. Для пациентов с несекретирующими формами ПКЛ проводится исследование свободных легких цепей иммуноглобулинов.

Организация Медицинской Помощи

Организация медицинской помощи пациентам с плазмоклеточным лейкозом осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и клиническими рекомендациями. Медицинская помощь включает первичную, специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь.

• Первичная медико-санитарная помощь: Оказывается врачами-терапевтами, врачами общей практики, врачами-гематологами в амбулаторных условиях (центры амбулаторной гематологической помощи, гематологические кабинеты, поликлинические отделения онкологических диспансеров).
• Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь: Оказывается врачами-гематологами в стационарных условиях и условиях дневного стационара медицинских организаций, имеющих лицензию на оказание медицинской помощи по профилю "гематология". Включает диагностику, лечение, включая ВДХТ и ТГСК, и медицинскую реабилитацию.

Показания к госпитализации:

• Плановая госпитализация: Для проведения курсов специфической терапии, ВДХТ, мобилизации и трансплантации стволовых клеток.
• Экстренная госпитализация: При развитии осложнений ПКЛ, таких как острое почечное повреждение, тяжелый болевой синдром, тромботические/геморрагические осложнения, тяжелые инфекции, кардиальная патология, глубокая цитопения.

Критерии Оценки Качества Медицинской Помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с плазмоклеточным лейкозом включают следующие показатели:

1. Выполнение развернутого общего (клинического) анализа крови.
2. Выполнение общего (клинического) анализа мочи.
3. Выполнение биохимического анализа крови с определением ЛДГ, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, кальция, калия.
4. Выполнение определения соотношения белковых фракций в крови и моче методом электрофореза с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов (за исключением несекретирующих форм).
5. Выполнение исследования моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче методом иммунофиксации с количественным определением уровня М-градиента.
6. Выполнение цитологического или патологоанатомического исследования костного мозга для подтверждения диагноза.
7. Выполнение КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза (или низкодозной КТ всего скелета, или ПЭТ/КТ) перед началом терапии, при оценке эффекта терапии и при подозрении на рецидив.
8. Начало специфической противоопухолевой терапии.
9. Начало противорецидивной терапии при клиническом рецидиве или быстром нарастании парапротеина.
10. Выполнение оценки эффекта лечения согласно международным критериям (IMWG, 2013) после завершения запланированного лечения.