Ph негативные миелопролиферативные новообразования клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой группу клональных гематологических заболеваний, возникающих на уровне стволовой кроветворной клетки. Ключевыми представителями этой группы являются истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Эти состояния характеризуются избыточной пролиферацией одной или нескольких линий миелопоэза (эритроцитарной, грануцитарной, мегакариоцитарной) в костном мозге при сохранении способности клеток к созреванию. Отсутствие филадельфийской хромосомы (химерного гена BCR::ABL1) является их общим отличительным признаком от хронического миелоидного лейкоза.

Этиология и патогенез

Этиология МПН остается не до конца установленной, однако центральную роль в патогенезе играют соматические мутации, приводящие к постоянной активации сигнальных путей, не зависящих от физиологической регуляции. Ключевыми ("драйверными") генетическими аномалиями являются:

• Мутация V617F в гене JAK2: Обнаруживается у более чем 90% пациентов с истинной полицитемией и примерно у 60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и миелофиброзом.
• Мутации в гене CALR (кальретикулин): Характерны для 20-35% случаев ЭТ и ПМФ, как правило, при отсутствии мутации в JAK2.
• Мутации в гене MPL (рецептор тромбопоэтина): Встречаются у 5-8% пациентов с МФ и 1-4% с ЭТ.

Помимо драйверных мутаций, на прогноз заболевания влияют и другие генетические события в генах, участвующих в модификации хроматина (ASXL1, EZH2) и сплайсинге РНК (SRSF2). Наличие таких мутаций высокого молекулярного риска ассоциировано с худшей выживаемостью и повышенным риском трансформации в острый лейкоз.

Эпидемиология

Заболеваемость Ph-негативными МПН в последние годы демонстрирует тенденцию к росту, что во многом связано с улучшением диагностических подходов, в частности, с внедрением молекулярно-генетических исследований. Средние показатели заболеваемости варьируют в разных странах, составляя примерно 2-3 случая на 100 000 населения в год для всех форм МПН. Чаще всего диагностируется истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия. Заболевания могут развиваться в любом возрасте, но пик приходится на 60-70 лет.

МКБ

• D45 – Полицитемия истинная
• D47.1 – Хроническая миелопролиферативная болезнь (включает ПМФ)
• D47.3 – Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия
• D47.4 – Остеомиелофиброз

Классификация заболевания или состояния

Согласно актуальной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), МПН включают несколько нозологических форм. Основными Ph-негативными новообразованиями являются:

1. Истинная полицитемия (ИП)
2. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)
3. Первичный миелофиброз (ПМФ), который подразделяется на префиброзную и фиброзную стадии.
4. Хронический нейтрофильный лейкоз
5. Хронический эозинофильный лейкоз
6. МПН неклассифицируемое (МПНн)

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления МПН гетерогенны и зависят от конкретной нозологии.

• Истинная полицитемия (ИП): Доминирует плеторический синдром, обусловленный увеличением массы эритроцитов: гиперемия кожи и слизистых, головные боли, головокружение, кожный зуд (особенно после контакта с водой). Высокий риск артериальных и венозных тромбозов. Часто выявляется спленомегалия.
• Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ): Характеризуется высоким риском тромбозов и кровотечений. Типичны микроциркуляторные нарушения (транзиторные ишемические атаки, эритромелалгия – жгучая боль и покраснение конечностей). Заболевание часто протекает бессимптомно и выявляется случайно при анализе крови.
• Первичный миелофиброз (ПМФ): Наиболее тяжелая форма МПН. Клиническая картина определяется фиброзом костного мозга и экстрамедуллярным кроветворением. Характерны выраженные симптомы интоксикации (прогрессирующая слабость, потеря веса, ночная потливость, лихорадка), массивная спленомегалия, анемия, а также лейкоэритробластоз в периферической крови.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика МПН является комплексной и основывается на критериях ВОЗ, которые включают:

• Лабораторные исследования: Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и морфологией клеток. Для ИП характерен высокий гемоглобин/гематокрит, для ЭТ – изолированный тромбоцитоз. При ПМФ часто наблюдается анемия и лейкоэритробластоз. Важным маркером для ИП является низкий уровень сывороточного эритропоэтина.
• Молекулярно-генетические исследования: Определение драйверных мутаций (JAK2, CALR, MPL) является обязательным диагностическим критерием. При их отсутствии для подтверждения клональности может использоваться секвенирование нового поколения (NGS) для поиска других маркеров.
• Гистологическое исследование костного мозга: Трепанобиопсия подвздошной кости – ключевой метод для дифференциальной диагностики. Оценивается клеточность, морфология мегакариоцитов и степень ретикулинового фиброза, что позволяет отличить префиброзную стадию ПМФ от ЭТ.
• Инструментальные методы: УЗИ органов брюшной полости для оценки размеров селезенки и печени.

Лечение заболевания

Тактика лечения зависит от нозологии, группы риска (определяемой по возрасту, анамнезу тромбозов и молекулярному статусу) и клинических проявлений.

• Истинная полицитемия: Цель – поддержание гематокрита <45%. У всех пациентов применяются флеботомии (кровопускания) и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Пациентам высокого риска назначается циторедуктивная терапия (гидроксикарбамид, интерферон альфа). При резистентности/непереносимости показаны ингибиторы JAK (руксолитиниб).
• Эссенциальная тромбоцитемия: Пациентам низкого риска рекомендовано наблюдение или прием ацетилсалициловой кислоты. Пациентам высокого риска назначается циторедуктивная терапия для снижения уровня тромбоцитов (гидроксикарбамид, анагрелид, интерферон альфа).
• Первичный миелофиброз: Единственным методом, позволяющим достичь излечения, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), которая показана молодым пациентам высокого риска. Для контроля симптомов (спленомегалии, интоксикации) применяются ингибиторы JAK (руксолитиниб, федратиниб). Симптоматическая терапия включает гемотрансфузии, препараты для стимуляции эритропоэза.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия направлены на улучшение качества жизни и адаптацию пациента к хроническому заболеванию. Они включают:

• Психологическую поддержку: Работа с психологом для преодоления тревожности и депрессии, связанных с диагнозом.
• Оптимизацию физической активности: Поддержание умеренной физической нагрузки для профилактики тромбозов и улучшения общего самочувствия.
• Обучение пациента: Разъяснение сути заболевания, необходимости соблюдения режима терапии и образа жизни для минимизации рисков осложнений.

Профилактика Ph-негативных миелопролиферативных новообразований

Первичная профилактика МПН не разработана из-за невыясненной этиологии. Вторичная профилактика является основой ведения пациентов и направлена на предотвращение осложнений. Ключевые аспекты включают:

• Контроль факторов сердечно-сосудистого риска: Нормализация артериального давления, уровня холестерина и глюкозы, отказ от курения.
• Регулярное диспансерное наблюдение: Пожизненное наблюдение у врача-гематолога с регулярным контролем анализов крови для своевременной коррекции терапии и выявления признаков прогрессирования заболевания.
• Антитромботическая терапия: Прием антиагрегантов или антикоагулянтов по показаниям.

Организация медицинской помощи

Большинство пациентов с МПН наблюдаются и получают лечение в амбулаторных условиях. Госпитализация в гематологический стационар требуется в следующих случаях:

• Экстренные ситуации: Развитие острых тромбозов, тяжелых кровотечений, инфаркта селезенки или бластного криза.
• Плановые мероприятия: Проведение инвазивных диагностических процедур (трепанобиопсия), подбор терапии (например, ингибиторами JAK), проведение алло-ТГСК или хирургических вмешательств (спленэктомия).
• Лечение тяжелых осложнений: Глубокая цитопения, требующая интенсивной сопроводительной терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Оценка качества медицинской помощи пациентам с МПН основывается на своевременности и полноте выполнения ключевых диагностических и лечебных процедур. Основными критериями являются:

• Своевременная диагностика: Установление диагноза с использованием полного спектра критериев ВОЗ, включая обязательное проведение трепанобиопсии и молекулярно-генетических исследований.
• Адекватная стратификация риска: Оценка индивидуального риска тромбозов и прогрессирования заболевания с использованием валидированных прогностических шкал (IPSS, IPSET-thrombosis).
• Риск-адаптированная терапия: Назначение лечения в строгом соответствии с группой риска и клиническими проявлениями.
• Мониторинг эффективности и безопасности: Регулярный контроль показателей крови, оценка симптомов и размеров селезенки для своевременной коррекции лечения.
• Профилактика осложнений: Активное управление сердечно-сосудистыми рисками и проведение антитромботической профилактики.