Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител клинические рекомендации

Введение

Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител (ПИД с ПНА) представляют собой группу генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся нарушением способности организма вырабатывать достаточное количество или функционально полноценные антитела в ответ на инфекции или вакцинацию. Эти состояния, также известные как гуморальные иммунодефициты, являются наиболее распространенной формой первичных иммунодефицитов, охватывая широкий спектр клинических проявлений и степени тяжести, от легких, часто бессимптомных форм, до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Ключевым признаком ПИД с ПНА является повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно сино-пульмональной системы, вызванным инкапсулированными бактериями. Ранняя диагностика и адекватное лечение, включая заместительную терапию иммуноглобулинами, играют решающую роль в улучшении качества жизни и прогноза пациентов.

Этиология и патогенез

В основе ПИД с ПНА лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов, ключевых клеток гуморального иммунитета, на различных этапах их развития. Этот процесс дифференцировки можно разделить на антиген-независимый этап, происходящий в костном мозге, и антиген-зависимый этап, разворачивающийся в периферических лимфоидных органах. Генетические мутации, влияющие на гены, участвующие в этих процессах, могут привести к нарушению созревания В-лимфоцитов и, как следствие, к дефициту антител.

Нарушения на ранних этапах дифференцировки часто приводят к тяжелым формам ПИД с ранним началом, характеризующимся выраженным снижением уровней всех классов иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии, и значительным уменьшением или полным отсутствием В-клеток. Классическим примером является Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона), вызванная мутациями в гене BTK, кодирующем тирозинкиназу Брутона, играющую ключевую роль в созревании В-лимфоцитов.

Более поздние дефекты дифференцировки, а также сложные взаимодействия генетических и средовых факторов могут лежать в основе таких распространенных форм, как общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). В то время как генетическая основа ОВИН остается не до конца выясненной в большинстве случаев, исследования выявляют полиморфизмы генов и новые моногенные варианты, подчеркивая гетерогенность этого состояния.

Селективный дефицит IgA, наиболее распространенный вариант ПИД с ПНА, характеризуется изолированным снижением уровня IgA при нормальных уровнях других иммуноглобулинов. Механизмы его развития и наследования до конца не изучены, но предполагается участие дефектов переключения классов иммуноглобулинов или созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов.

Дефицит подклассов IgG, особенно IgG2, также относится к ПИД с ПНА, хотя его клиническая значимость варьирует. Дефицит IgG1 обычно приводит к общей гипогаммаглобулинемии и не классифицируется отдельно в этой группе. Дефицит IgG3 и IgG4 могут быть клинически значимыми в определенных контекстах, особенно в комбинации с другими иммунодефицитами.

Эпидемиология

ПИД с ПНА являются наиболее распространенной группой первичных иммунодефицитов, составляя более 50% всех случаев ПИД. В Российской Федерации, согласно данным регистра, около 30% пациентов с ПИД страдают именно формами с преимущественным нарушением синтеза антител.

Распространенность отдельных форм ПИД с ПНА значительно различается. ОВИН является наиболее часто диагностируемым клинически значимым ПИД у взрослых, с оценками распространенности от 1:10,000 до 1:50,000. Агаммаглобулинемии встречаются реже, с распространенностью от 1:100,000 до 1:200,000. Селективный дефицит IgA, напротив, является наиболее распространенной формой ПИД в популяции, с оценками от 1:142 до 1:18,000, однако значительная часть случаев протекает бессимптомно.

Истинная распространенность дефицита специфических антител и дефицита подклассов IgG остается неясной из-за трудностей диагностики и не всегда выраженной клинической значимости. Оценка распространенности других редких форм ПИД с ПНА затруднена ввиду их низкой встречаемости и ограниченности данных.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ПИД с преимущественной недостаточностью антител кодируются в классе D80 и D83:

• D80 – Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител:
  • D80.0 – Наследственная гипогаммаглобулинемия
  • D80.1 – Несемейная гипогаммаглобулинемия
  • D80.2 – Избирательный дефицит иммуноглобулина A [IgA]
  • D80.3 – Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина G [IgG]
  • D80.4 – Избирательный дефицит иммуноглобулина M [IgM]
  • D80.5 – Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M [гипер-IgM синдром]
  • D80.6 – Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией
  • D80.7 – Преходящая гипогаммаглобулинемия детей
  • D80.8 – Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител
  • D80.9 – Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный
• D83 – Общий вариабельный иммунодефицит:
  • D83.0 – Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности B-клеток
  • D83.1 – Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием нарушений иммунорегуляторных T-клеток
  • D83.2 – Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- или T-клеткам
  • D83.8 – Другие общие вариабельные иммунодефициты
  • D83.9 – Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный

Важно отметить, что классификация МКБ-10 в отношении ПИД является устаревшей и не отражает современные знания о генетических и иммунологических дефектах, лежащих в основе этих заболеваний. Актуальные классификации, разработанные Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), основаны на иммунологических дефектах и генетических нарушениях.

Классификация заболевания или состояния

Современная классификация ПИД с преимущественной недостаточностью антител основывается на иммунологических и генетических характеристиках, выделяя различные нозологические формы, включая, но не ограничиваясь:

• Агаммаглобулинемии:
  • Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)
  • Аутосомно-рецессивные агаммаглобулинемии (например, дефицит μ-heavy chain, Igα, BLNK, PI3KR1)
  • Аутосомно-доминантные агаммаглобулинемии (редко)
• Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН): Гетерогенная группа расстройств, характеризующаяся гипогаммаглобулинемией и нарушением функции антител, с вариабельными клиническими и иммунологическими проявлениями. Включает в себя различные фенотипы и может быть связана с моногенными дефектами в части случаев.
• Гипер-IgM синдромы с преимущественной недостаточностью антител: Группа расстройств, характеризующихся снижением уровней IgG и IgA при нормальном или повышенном уровне IgM. Могут быть X-сцепленными (дефицит CD40 лиганда, CD40L) или аутосомно-рецессивными (дефицит AID, UNG).
• Селективный дефицит IgA: Изолированное снижение уровня IgA при нормальных уровнях IgG и IgM.
• Дефицит подклассов IgG: Снижение уровней одного или нескольких подклассов IgG при нормальном общем уровне IgG. Клинически наиболее значимым является дефицит IgG2.
• Дефицит специфических антител: Нарушение способности вырабатывать антитела к специфическим антигенам (например, полисахаридным антигенам пневмококка) при нормальных уровнях иммуноглобулинов.
• Транзиторная гипогаммаглобулинемия младенцев: Задержка в восстановлении нормального уровня IgG у младенцев после физиологического снижения материнских антител.

Эта классификация постоянно обновляется по мере углубления знаний о генетических и иммунологических основах ПИД.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ПИД с ПНА крайне разнообразны и зависят от конкретной формы иммунодефицита. Однако общим знаменателем для всех форм является повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно рецидивирующим инфекциям сино-пульмонального тракта, таким как синуситы, отиты, бронхиты и пневмонии. Возбудителями часто выступают инкапсулированные бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, и Moraxella catarrhalis.

Повторные инфекции дыхательных путей могут привести к развитию хронических осложнений, таких как бронхоэктазы, пневмосклероз и пневмофиброз, что усугубляет респираторные проблемы.

Помимо сино-пульмональных инфекций, пациенты с ПИД с ПНА часто страдают от инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая синдром избыточного бактериального роста и инфекционную энтеропатию. Кожные инфекции, инфекционные артриты и другие инфекционные проявления также могут встречаться.

Характерной чертой инфекций при ПИД с ПНА является их торпидность к стандартной антибиотикотерапии и возникновение при отсутствии явных предрасполагающих факторов.

Среди наиболее клинически значимых форм ПИД с ПНА выделяют:

• Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона): Манифестирует у мальчиков обычно после 6 месяцев жизни, с рецидивирующими бактериальными инфекциями, гипоплазией лимфоидной ткани и, в некоторых случаях, отставанием в физическом развитии. Неинфекционные осложнения, такие как аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания кишечника, встречаются реже, чем при других формах ПИД, но риск их развития все же повышен.
• Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН): Клиническая картина крайне вариабельна, дебют может быть как в детском, так и во взрослом возрасте. Помимо инфекционных проявлений, характерны неинфекционные осложнения, связанные с иммунной дисрегуляцией, включая лимфопролиферацию (лимфаденопатия, спленомегалия), интерстициальные болезни легких (ИБЛ), поражения ЖКТ неинфекционного генеза (диарея, мальабсорбция, целиакия-подобное поражение, воспалительные заболевания кишечника), цитопении (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия) и повышенный риск злокачественных новообразований, особенно лимфом.
• Селективный дефицит IgA: Часто бессимптомный, но при симптоматическом течении проявляется частыми, хотя и не всегда тяжелыми, инфекциями, а также повышенным риском аутоиммунных, аллергических заболеваний и заболеваний ЖКТ.
• Дефицит подклассов IgG и дефицит специфических антител: Проявляются преимущественно синуситами, отитами, бронхитами, реже пневмониями. Возможна склонность к аллергическим заболеваниям.
• Транзиторная гипогаммаглобулинемия младенцев: Может протекать бессимптомно или с повышенной частотой инфекций верхних и нижних дыхательных путей в первые годы жизни.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ПИД с ПНА требует комплексного подхода, включающего сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные исследования.

Анамнез и физикальное обследование: Важны сведения о семейном анамнезе иммунологических заболеваний, наличии рецидивирующих или тяжелых инфекций, торпидных к стандартной терапии, хроническом диарейном синдроме, симптомах лимфопролиферации, аутоиммунных проявлениях, гранулематозном воспалении, бронхоэктазах и злокачественных новообразованиях лимфоидной ткани. Физикальное обследование направлено на выявление признаков хронических инфекций, лимфоаденопатии, спленомегалии, гепатомегалии, гипоплазии лимфоидной ткани и других клинических проявлений.

Лабораторная диагностика: Ключевым этапом диагностики является исследование уровней иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) в сыворотке крови. Снижение уровня IgG ниже возрастной нормы или определенные пороговые значения для взрослых (гипогаммаглобулинемия) или выраженное снижение всех трех классов иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия) являются важными диагностическими критериями. Для уточнения формы ПИД проводится исследование количества CD19+ В-лимфоцитов.

Для диагностики ОВИН и других форм ПИД с ПНА могут потребоваться дополнительные исследования, такие как оценка ответа антител на вакцинацию (пневмококковой полисахаридной вакциной, дифтерийным и столбнячным анатоксинами), определение уровня изогемагглютининов, исследование подклассов IgG и оценка переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-).

Молекулярно-генетическое тестирование играет важную роль в подтверждении диагноза определенных форм ПИД, особенно Х-сцепленной агаммаглобулинемии (мутации BTK) и других генетически обусловленных агаммаглобулинемий. Для пациентов с неуточненными формами ПИД может быть рекомендовано NGS-секвенирование панелей генов или полного экзома/генома.

Инструментальная диагностика: КТ органов грудной клетки рекомендуется всем пациентам при постановке диагноза для выявления осложнений, таких как бронхоэктазы и интерстициальные изменения легких. УЗИ лимфатических узлов и органов брюшной полости показано пациентам с ОВИН для мониторинга лимфопролиферации. Биопсия лимфатических узлов, легких или кишечника может быть необходима для дифференциальной диагностики и исключения злокачественных новообразований или других неинфекционных осложнений.

Дифференциальная диагностика: Важно исключить вторичные причины гипогаммаглобулинемии, которые встречаются значительно чаще, чем ПИД с ПНА. Вторичная гипогаммаглобулинемия может быть связана с различными состояниями, включая злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, потери белка через почки или кишечник, и прием определенных лекарственных препаратов.

Лечение заболевания

Лечение ПИД с ПНА направлено на предотвращение инфекций, лечение острых инфекционных эпизодов и управление неинфекционными осложнениями. Основу лечения составляет заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального (ИГЧН) для внутривенного (ВВИГ) или подкожного (ПКИГ) введения.

Заместительная терапия иммуноглобулином: Регулярное введение ИГЧН является стандартом лечения для агаммаглобулинемий, ОВИН, гипер-IgM синдрома и может рассматриваться при других формах ПИД с ПНА при наличии тяжелых или рецидивирующих инфекций. Целевой претрансфузионный уровень IgG составляет > 7 г/л. Доза и частота введения подбираются индивидуально, обычно начиная с 0.4-0.8 г/кг массы тела каждые 3-4 недели для ВВИГ или ежемесячно для ПКИГ. Выбор препарата ИГЧН, пути введения (ВВИГ или ПКИГ) и режима дозирования зависит от индивидуальных потребностей пациента, переносимости, наличия сопутствующих заболеваний и предпочтений. ПКИГ может быть предпочтительным при плохом венозном доступе, непереносимости ВВИГ, заболеваниях с потерей белка.

Профилактика и лечение инфекций: Антибиотикотерапия играет важную роль в лечении острых инфекций и профилактике рецидивов. У пациентов с тяжелыми формами ПИД антибиотикотерапия назначается в дополнение к заместительной терапии. Раннее назначение, комбинированные и пролонгированные курсы антимикробной терапии могут быть необходимы для эффективного контроля инфекций. Профилактическая антибиотикотерапия (интермиттирующая или персистирующая) может быть рассмотрена при недостаточном контроле инфекций.

Лечение иммунной дисрегуляции: Неинфекционные осложнения, связанные с иммунной дисрегуляцией (лимфопролиферация, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ИБЛ), требуют индивидуализированного подхода к лечению. В зависимости от конкретных проявлений могут использоваться глюкокортикостероиды, иммуносупрессанты (например, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил), и другие таргетные препараты.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация для пациентов с ПИД с ПНА направлена на улучшение качества жизни, социальную адаптацию и психологическую поддержку. Санаторно-курортное лечение может быть рекомендовано по профилю осложнений основного заболевания (например, при хронических заболеваниях легких). Психологическая реабилитация и социальная адаптация важны для пациентов и их семей, особенно в связи с хроническим характером заболевания и необходимостью длительного лечения.

Профилактика Первичных иммунодефицитов с преимущественной недостаточностью синтеза антител

Первичная профилактика ПИД с ПНА на данный момент невозможна, так как это генетически обусловленные заболевания. Однако ранняя диагностика и своевременное начало лечения, включая заместительную терапию иммуноглобулином, позволяют предотвратить развитие тяжелых осложнений и улучшить прогноз.

Перинатальный и ранний постнатальный скрининг на некоторые формы ПИД с ПНА, основанный на определении TREC и KREC в мазках-отпечатках, может способствовать раннему выявлению пациентов, нуждающихся в углубленном иммунологическом обследовании.

Вакцинация против гриппа (инактивированной вакциной) и пневмококковой инфекции рекомендуется пациентам с ПИД с ПНА для снижения риска этих инфекций. Живые вакцины противопоказаны пациентам с ОВИН, агаммаглобулинемией и гипер-IgM синдромом. Вакцинация окружения пациентов с ПИД также важна для снижения риска заражения вакциноуправляемыми инфекциями.

Организация медицинской помощи

После установления диагноза ПИД с ПНА пациенты должны находиться под диспансерным наблюдением врача по месту жительства и регулярно наблюдаться у аллерголога-иммунолога для контроля терапии и выявления осложнений. Кратность наблюдения определяется тяжестью заболевания. Пациенты, получающие заместительную терапию, должны проходить обследование не реже 1 раза в год. Важно обеспечить доступность препаратов базисной терапии (ИГЧН) и препаратов для лечения осложнений.

Показания для плановой госпитализации включают первичную диагностику, необходимость коррекции терапии, развитие осложнений, требующих стационарного лечения. Экстренная госпитализация показана при состояниях, угрожающих жизни. Длительность стационарного лечения определяется характером и тяжестью клинических проявлений.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ПИД с ПНА включают выполнение ключевых диагностических и лечебных мероприятий, таких как:

• Исследование уровней иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) у пациентов с клиническими признаками ПИД с ПНА.
• Исследование CD19+ лимфоцитов у пациентов с гипо- и агаммаглобулинемией.
• Исследование субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+) у пациентов с гипо- и агаммаглобулинемией.
• Диагностика вирусных инфекций методом ПЦР.
• Регулярные лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови) не реже 1 раза в 6 месяцев.
• Ежемесячное (до достижения целевого уровня) и далее не реже 1 раза в 6 месяцев исследование претрансфузионного уровня IgG у пациентов, получающих заместительную терапию ИГЧН.
• Выполнение КТ органов грудной клетки при постановке диагноза.
• УЗИ лимфатических узлов и органов брюшной полости у пациентов с ОВИН не реже 1 раза в год.
• Консультация врача-аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год.
• Назначение заместительной терапии ИГЧН пациентам с агаммаглобулинемией, ОВИН, гипер-IgM синдромом.