Первичная надпочечниковая недостаточность клинические рекомендации

Введение

Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН), известная также как болезнь Аддисона, представляет собой редкое, но жизнеугрожающее эндокринное заболевание. Оно характеризуется хроническим дефицитом гормонов коры надпочечников - глюкокортикоидов, минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Это состояние возникает из-за повреждения коры надпочечников, что приводит к снижению или полному прекращению синтеза этих жизненно важных гормонов. Дефицит кортизола и альдостерона играет ключевую роль в патофизиологии заболевания, обуславливая широкий спектр клинических проявлений и потенциально приводя к развитию аддисонического криза - острой надпочечниковой недостаточности, требующей немедленной медицинской помощи.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев (более 90%) этиология первичной надпочечниковой недостаточности носит аутоиммунный характер. Аутоиммунный адреналит возникает, когда иммунная система организма ошибочно атакует собственные клетки коры надпочечников. Ключевыми аутоантителами при аутоиммунной ПНН являются антитела к ферменту 21-гидроксилазе (CYP21A2), играющему важную роль в стероидогенезе надпочечников. Аутоиммунная ПНН может быть изолированной или являться компонентом аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС), таких как АПС 1, 2 или 4 типов.

Помимо аутоиммунных процессов, причины первичной надпочечниковой недостаточности могут быть связаны с:

• Инфекционными заболеваниями: туберкулез, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции (кандидоз, гистоплазмоз), цитомегаловирусная инфекция.
• Наследственными патологиями: врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), адренолейкодистрофия, врожденная гипоплазия надпочечников и другие редкие генетические синдромы.
• Повреждением ткани надпочечников: метастатическое поражение, лимфома надпочечников, кровоизлияние в надпочечники (особенно на фоне антикоагулянтной терапии), двусторонняя адреналэктомия.
• Ятрогенными факторами: прием некоторых лекарственных препаратов, таких как ингибиторы ароматазы, кетоконазол, митотан, рифампицин, препараты для общей анестезии, противоопухолевые препараты (моноклональные антитела, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа).

Патогенез ПНН заключается в прогрессирующем снижении выработки гормонов коры надпочечников. Дефицит альдостерона приводит к потере натрия и воды, дегидратации, гиповолемии, гипотонии и гиперкалиемии. Дефицит кортизола снижает адаптационные возможности организма к стрессу, нарушает метаболизм глюкозы, способствует развитию гипогликемии и астении. В ответ на снижение уровня кортизола, гипофиз усиливает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что, однако, не компенсирует гормональную недостаточность при ПНН, но может стимулировать меланоциты, вызывая гиперпигментацию кожи.

Острая надпочечниковая недостаточность (аддисонический криз) развивается при резком усугублении дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов, часто на фоне стрессовых ситуаций (инфекции, травмы, операции) у пациентов с хронической ПНН или при впервые возникшей острой деструкции надпочечников. Аддисонический криз характеризуется тяжелой дегидратацией, сосудистым коллапсом, электролитными нарушениями и требует неотложной медицинской помощи.

Эпидемиология

Распространенность первичной надпочечниковой недостаточности оценивается в 100-144 случая на миллион населения в мире. Заболеваемость составляет 4,4-6 случаев на миллион населения в год. В последние годы отмечается тенденция к увеличению распространенности ПНН, особенно среди женщин. ПНН считается относительно редким заболеванием, однако, своевременная диагностика и адекватное лечение имеют решающее значение для предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) первичная надпочечниковая недостаточность кодируется следующим образом:

• E27.1 Первичная недостаточность коры надпочечников
• E27.2 Аддисонов криз
• E27.3 Медикаментозная недостаточность коры надпочечников
• E27.4 Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников
• E35.1 Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках
• E89.6 Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур

Классификация заболевания

Первичную надпочечниковую недостаточность классифицируют:

• По течению:
  • Хроническая ПНН
  • Острая ПНН (аддисонический криз)
• По этиологии:
  • Наследственная ПНН
  • Приобретенная ПНН
• По степени компенсации заместительной терапии:
  • Медикаментозная компенсация
  • Медикаментозная субкомпенсация
  • Декомпенсация (аддисонический криз)

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления первичной надпочечниковой недостаточности разнообразны и часто неспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику. Хроническая ПНН характеризуется постепенным развитием симптомов:

• Общая слабость и утомляемость - один из самых частых и ранних симптомов.
• Снижение веса
• Анорексия, тошнота, боли в животе, диспепсия.
• Постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия вследствие дегидратации.
• Тяга к соленому из-за потери натрия.
• Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек - характерный, но не всегда выраженный признак, обусловленный избыточной секрецией АКТГ и меланоцитстимулирующих гормонов. Особенно заметна в складках кожи, на сосках, рубцах, и на участках, подверженных инсоляции.
• Гипогликемия
• Депрессия, тревожность, раздражительность.
• У женщин может наблюдаться потеря подмышечного и лобкового оволосения из-за дефицита надпочечниковых андрогенов.

Аддисонический криз проявляется внезапным и резким ухудшением состояния:

• Выраженная слабость, вплоть до адинамии.
• Синкопальные состояния, потеря сознания.
• Острые боли в животе, тошнота, рвота, диарея, имитирующие "острый живот".
• Резкие боли в поясничной области.
• Выраженная гипотония, вплоть до шока.
• Лихорадка.
• Спутанность сознания, дезориентация, делирий.
• Олигурия, с последующим развитием острой почечной недостаточности.

Диагностика заболевания

Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности основывается на клинической картине, анамнезе и результатах лабораторных исследований.

Основные лабораторные исследования:

• Утренний уровень кортизола и АКТГ в крови: низкий уровень кортизола (<140 нмоль/л) в сочетании с высоким уровнем АКТГ (в 2 раза выше верхней границы нормы) является ключевым диагностическим признаком ПНН.
• Утренний уровень альдостерона и ренина в крови: низкий или низконормальный уровень альдостерона при повышенном уровне ренина подтверждает минералокортикоидную недостаточность.
• Проба с АКТГ: оценка ответа кортизола на стимуляцию синтетическим АКТГ. Недостаточный ответ (пиковый уровень кортизола <500 нмоль/л) подтверждает ПНН.
• Инсулинотолерантный тест (ИТТ): оценка интегральной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Недостаточный подъем кортизола в ответ на гипогликемию свидетельствует о НН. Противопоказан пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и эпилепсией.
• Проба с глюкагоном: альтернатива ИТТ при наличии противопоказаний к последнему. Менее специфична.
• Определение антител к 21-гидроксилазе (CYP21A2): для подтверждения аутоиммунной этиологии ПНН.
• Определение уровня ДГЭА или ДГЭА-С в крови: могут быть снижены при ПНН.
• Общий анализ крови: может выявить анемию, эозинофилию, лимфоцитоз.
• Биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия, иногда гиперкальциемия.

Инструментальные исследования:

• Компьютерная томография (КТ) надпочечников: для исключения инфекционных поражений (туберкулез), опухолей или кровоизлияний. Рекомендуется при отрицательных аутоантителах и ДЦЖК.

Генетическое обследование:

• Рассматривается для исключения моногенных форм ПНН, особенно при наследственном анамнезе или раннем начале заболевания.

Диагноз ПНН устанавливается на основании комплекса клинических, лабораторных и инструментальных данных. При подозрении на аддисонический криз, лечение следует начинать немедленно, не дожидаясь результатов лабораторных исследований.

Лечение заболевания

Основным методом лечения первичной надпочечниковой недостаточности является заместительная гормональная терапия, направленная на восполнение дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Глюкокортикоидная заместительная терапия:

• Гидрокортизон - препарат выбора, назначается в дозе 15-25 мг в сутки, разделенной на 2-3 приема, с наибольшей дозой утром. Имитирует суточный ритм секреции кортизола.
• Кортизон - альтернатива гидрокортизону, доза 20-35 мг в сутки.
• Преднизолон - может использоваться в дозе 3-5 мг в сутки, однократно или дважды в день, особенно для некомплаентных пациентов. Длительное действие, но выше риск побочных эффектов.
• Дексаметазон - не рекомендуется для рутинной заместительной терапии из-за высокого риска передозировки и кушингоидных эффектов.

Минералокортикоидная заместительная терапия:

• Флудрокортизон - назначается в дозе 50-100 мкг в сутки однократно утром. Компенсирует дефицит альдостерона.

Критерии адекватности заместительной терапии:

• Улучшение общего самочувствия, уменьшение слабости и утомляемости.
• Нормализация артериального давления, отсутствие ортостатической гипотензии.
• Стабилизация веса.
• Отсутствие симптомов передозировки (отеки, бессонница, увеличение веса) или недостаточности (тошнота, снижение аппетита, гиперпигментация).
• Нормализация уровня электролитов (натрия и калия).
• Ренин плазмы на верхней границе нормы.

Лечение аддисонического криза:

• Немедленное введение гидрокортизона внутривенно болюсно 100 мг, затем 200 мг в сутки в виде непрерывной инфузии или разделенных инъекций каждые 6 часов.
• Инфузионная терапия - восполнение дефицита жидкости и электролитов (0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы).
• Мониторинг жизненно важных функций, электролитов, глюкозы.
• После стабилизации состояния, доза гидрокортизона постепенно снижается до поддерживающей.

Коррекция дозы глюкокортикоидов в стрессовых ситуациях:

При интеркуррентных заболеваниях, травмах, операциях, необходимо увеличить дозу глюкокортикоидов для предотвращения аддисонического криза. Схема коррекции дозы зависит от тяжести стрессовой ситуации (см. таблицу 6 в исходном тексте).

Дополнительная терапия:

• ДГЭА (дегидроэпиандростерон) - может рассматриваться для женщин репродуктивного возраста с ПНН и снижением либидо, депрессией, тревогой, несмотря на адекватную ГК и МК терапию.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация не требуется. Важным аспектом является обучение пациентов распознаванию симптомов недостаточности и передозировки терапии, правилам коррекции дозы в стрессовых ситуациях, технике самостоятельного введения инъекционного гидрокортизона для купирования аддисонического криза. Рекомендуется клинико-психологическое консультирование для улучшения качества жизни пациентов.

Профилактика Первичной надпочечниковой недостаточности

Первичная профилактика ПНН не разработана, поскольку в большинстве случаев заболевание имеет аутоиммунную этиологию.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение аддисонических кризов у пациентов с установленным диагнозом ПНН:

• Адекватная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами.
• Обучение пациентов правилам коррекции дозы в стрессовых ситуациях и самостоятельному введению гидрокортизона.
• Информирование пациентов о необходимости ношения медицинского браслета или кулона с информацией о заболевании и лечении.
• Обеспечение пациентов инъекционной формой гидрокортизона для неотложной помощи.
• Регулярное диспансерное наблюдение у эндокринолога (не реже 1 раза в год).
• Ежегодное обследование на предмет других аутоиммунных заболеваний у пациентов с аутоиммунной ПНН.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ПНН включает амбулаторное и стационарное лечение.

Показания для экстренной госпитализации:

• Аддисонический криз или подозрение на него.
• Впервые выявленная ПНН (при отсутствии признаков криза).
• Тяжелая передозировка ГК или МК.

Плановая госпитализация может быть показана при неэффективности амбулаторной коррекции заместительной терапии.

Критерии выписки:

• Стабилизация состояния, адекватная компенсация ПНН.
• Возможность продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества медицинской помощи при первичной надпочечниковой недостаточности включают:

1. Проведение исследования уровней кортизола и АКТГ в крови утром у пациентов с подозрением на НН.
2. Проведение исследования уровней альдостерона и ренина в крови утром у пациентов с подозрением на НН.
3. Проведение пробы с лекарственным препаратом (при отсутствии противопоказаний) пациентам, у которых результаты лабораторных исследований не соответствуют критериям ПНН, но и не исключают ее.
4. Определение этиологии ПНН у пациента с подтвержденным диагнозом.
5. Назначение терапии глюкокортикоидами пациенту с подтвержденной ПНН.
6. Назначение минералокортикоидной терапии пациенту с ПНН.
7. Обучение пациента распознаванию признаков неадекватной заместительной терапии, самостоятельной коррекции лечения в стрессовых ситуациях и при интеркуррентных заболеваниях, самостоятельному парентеральному введению глюкокортикоидов.
8. Разъяснительная беседа с пациентом о необходимости иметь идентификационную карточку (медицинский браслет или кулон) с указанием заболевания и необходимости введения глюкокортикоидов.
9. Разъяснительная беседа с пациентом о необходимости иметь глюкокортикоиды в инъекционной форме для использования в ургентных ситуациях.
10. Оценка компенсации недостаточности глюкокортикоидов по клиническим признакам.
11. Оценка компенсации недостаточности минералокортикоидов по клиническим признакам и результатам исследования уровней натрия и калия крови.
12. Коррекция заместительной терапии при наличии признаков неадекватной терапии.