Острый промиелоцитарный лейкоз у детей клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) представляет собой особую форму острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), ключевой характеристикой которого является специфическая хромосомная перестройка – транслокация t(15;17). Эта аномалия приводит к образованию химерного гена PML-RARα, играющего центральную роль в развитии заболевания и являющегося мишенью для таргетной терапии. Благодаря современным подходам, ОПЛ трансформировался из фатальной болезни в высококурабельное состояние.

Этиология и патогенез

Точные причины возникновения первичного ОПЛ в большинстве случаев остаются невыясненными. Однако описаны случаи вторичного ОПЛ, развивающегося после предшествующей химиотерапии (особенно ингибиторами топоизомеразы II) или лучевой терапии. В основе патогенеза лежит слияние гена PML (promyelocytic leukemia) на хромосоме 15 с геном RARα (retinoic acid receptor alpha) на хромосоме 17. Образующийся химерный белок PML-RARα нарушает нормальную дифференцировку промиелоцитов, приводя к их накоплению. Редкие варианты ОПЛ могут быть связаны с другими партнерами гена RARα (например, ZBTB16, STAT5B), что может влиять на чувствительность к стандартной терапии третиноином (ATRA) и триоксидом мышьяка (АТО).

Эпидемиология

ОПЛ составляет примерно 5-10% всех случаев ОМЛ у детей, хотя в некоторых популяциях и исследованиях, например, в России, эта доля может быть выше (до 20-26%). Заболеваемость выше в некоторых географических регионах, например, в странах Латинской Америки и Средиземноморья. Пик заболеваемости приходится на взрослую популяцию (четвертое десятилетие жизни), но ОПЛ встречается и у детей, со средним возрастом дебюта около 9-12 лет, будучи крайне редким у младенцев.

МКБ

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), острому промиелоцитарному лейкозу присвоен код:

• C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

Классификация заболевания или состояния

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ОПЛ с транслокацией t(15;17)(q22;q12) и слиянием генов PML-RARA выделяется как отдельная нозологическая единица в группе ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями. Клинически значимым является разделение пациентов на группы риска на основе количества лейкоцитов на момент диагностики:

• Группа низкого риска: лейкоциты <10 × 10^9/л.
• Группа высокого риска: лейкоциты ≥10 × 10^9/л.
  Окончательное определение группы риска может корректироваться по результатам мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) после курсов консолидации.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ОПЛ часто драматична и характеризуется выраженным геморрагическим синдромом (кровоточивость десен, носовые кровотечения, кожные геморрагии, петехии, вплоть до жизнеугрожающих кровоизлияний, например, в ЦНС или легкие). Это обусловлено специфической коагулопатией, включающей диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) и гиперфибринолиз. Типичны также симптомы анемии (слабость, утомляемость) и нейтропении (инфекционные осложнения). У большинства пациентов при дебюте наблюдается лейкопения, однако возможен и лейкоцитоз, ассоциированный с высоким риском ранней смерти и развитием синдрома дифференцировки. Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия встречаются реже, чем при других ОМЛ.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ОПЛ требует комплексного подхода и должна быть начата незамедлительно при подозрении.

• Анамнез и физикальное обследование: Оценка жалоб (кровоточивость, слабость, лихорадка), выявление признаков геморрагического синдрома, инфекции.
• Лабораторные исследования:
  • Общий анализ крови: часто выявляет анемию, тромбоцитопению, лейкопению или лейкоцитоз.
  • Коагулограмма: признаки ДВС-синдрома (удлинение ПТВ, АЧТВ, снижение фибриногена, повышение D-димеров).
  • Биохимический анализ крови: оценка функции печени, почек, уровня электролитов, ЛДГ.
• Исследование костного мозга:
  • Цитологическое исследование (миелограмма): выявляет преобладание атипичных промиелоцитов, часто с обильной фиолетово-бурой зернистостью и множественными палочками Ауэра.
  • Цитохимические реакции: миелопероксидаза (MPO) и Судан черный B (SBB) обычно резко положительны.
• Иммунофенотипирование: Характерен профиль: CD13+, CD33+, CD117±, HLA-DR- или слабо+, CD34-, CD15-.
• Молекулярно-генетические исследования: Являются «золотым стандартом». Обязательно выявление транслокации t(15;17) или химерного гена PML-RARα методами стандартного кариотипирования, флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР также используется для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) в динамике.
• Люмбальная пункция: Показана пациентам группы высокого риска и при наличии неврологической симптоматики для исключения нейролейкемии; выполняется после коррекции коагулопатии.
• Инструментальные исследования: ЭКГ и Эхо-КГ (исходно и для мониторинга кардиотоксичности, особенно при использовании АТО), КТ головного мозга (для исключения кровоизлияний, особенно на начальном этапе), рентгенография/КТ органов грудной клетки (при подозрении на синдром дифференцировки или инфекцию).

Лечение заболевания

Лечение ОПЛ является неотложным и должно начинаться при первом клиническом подозрении, не дожидаясь полного генетического подтверждения.

• Неотложная терапия: Агрессивная коррекция коагулопатии (трансфузии тромбоконцентрата для поддержания уровня >30-50×10^9/л, свежезамороженной плазмы и криопреципитата/концентрата фибриногена для поддержания фибриногена >1-1.5 г/л). Немедленное начало терапии третиноином (ATRA) внутрь.
• Индукция и консолидация ремиссии:
  • Режимы на основе ATRA + химиотерапия: Комбинация ATRA с антрациклинами (например, идарубицин, даунорубицин) и, в некоторых протоколах, цитарабином.
  • Режимы на основе ATRA + триоксид мышьяка (АТО): Являются современным стандартом для пациентов низкого риска. Для пациентов высокого риска к этой комбинации в индукции могут добавляться антрациклины.
• Поддерживающая терапия: Проводится после режимов с химиотерапией (обычно включает ATRA, меркаптопурин, метотрексат) в течение 1-2 лет. При использовании схем ATRA+АТО у пациентов низкого риска поддерживающая терапия часто не требуется.
• Профилактика и лечение нейролейкемии: Интратекальное введение химиопрепаратов (например, цитарабин, метотрексат, преднизолон) показано пациентам группы высокого риска или с подтвержденным поражением ЦНС. АТО обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что может снижать потребность в рутинной профилактике при его использовании.
• Лечение специфических осложнений терапии:
  • Синдром дифференцировки (синдром ретиноевой кислоты/мышьяка): Проявляется лихорадкой, респираторным дистресс-синдромом, легочными инфильтратами, плевральным/перикардиальным выпотом, отеками, гипотензией, почечной недостаточностью. Лечение – немедленное назначение высоких доз дексаметазона.
  • Гиперлейкоцитоз (индуцированный ATRA/ATO): Может потребовать назначения гидроксимочевины или кратковременной химиотерапии.
  • Удлинение интервала QT (при терапии АТО): Требует регулярного мониторинга ЭКГ и коррекции уровней калия и магния.
• Лечение рецидивов и рефрактерных форм: Основано на АТО (если не применялся ранее), химиотерапии, и, при достижении второй ремиссии, рассматривается трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК при молекулярной ремиссии или алло-ТГСК). Для АТО-резистентных случаев могут применяться бортезомиб или венетоклакс.
• Сопроводительная терапия: Профилактика и лечение инфекций (противогрибковая профилактика, эмпирическая антибактериальная терапия при фебрильной нейтропении), трансфузии компонентов крови, нутритивная поддержка.

Медицинская реабилитация

Специфических программ реабилитации исключительно для пациентов с ОПЛ не разработано. Реабилитационные мероприятия носят общий характер и направлены на восстановление физической активности, нутритивного статуса, психоэмоционального состояния после интенсивной терапии. Важное значение имеет коррекция возможных отдаленных последствий лечения, таких как кардиотоксичность, нейропатия, эндокринные нарушения, и улучшение общего качества жизни.

Профилактика Острого промиелоцитарного лейкоза у детей

Первичная профилактика ОПЛ невозможна из-за неясности этиологических факторов в большинстве случаев. Вторичная профилактика, направленная на предотвращение рецидивов, заключается в строгом соблюдении протокола лечения (индукция, консолидация, поддерживающая терапия по показаниям) и регулярном диспансерном наблюдении. Диспансерное наблюдение включает клинические осмотры, контроль общего анализа крови, биохимических показателей, ЭКГ, Эхо-КГ. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) методом ПЦР в костном мозге в ключевых точках (после консолидации, во время и после поддерживающей терапии) критически важен для раннего выявления молекулярного рецидива и своевременного изменения тактики лечения.

Организация медицинской помощи

Лечение пациентов с ОПЛ должно проводиться в специализированных гематологических или онкологических стационарах, обладающих опытом ведения таких больных и возможностями для проведения интенсивной сопроводительной терапии, включая круглосуточную лабораторную диагностику и доступ к компонентам крови.
Показания для госпитализации:

• Плановая: подозрение/установление диагноза ОПЛ, проведение курсов химиотерапии, плановая ТГСК.
• Экстренная: развитие жизнеугрожающих состояний (тяжелый геморрагический синдром, фебрильная нейтропения с сепсисом, синдром дифференцировки, гиперлейкоцитоз >100х10^9/л).
  Выписка возможна при восстановлении показателей крови, отсутствии неконтролируемых инфекций и купировании острых осложнений.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Оценка качества медицинской помощи при ОПЛ базируется на выполнении ряда ключевых диагностических и лечебных мероприятий:

1. Выполнение морфологического и цитохимического исследования костного мозга при подозрении на ОПЛ.
2. Проведение цитогенетического (кариотип) и/или молекулярно-генетического (FISH, ПЦР) исследования для подтверждения t(15;17) или PML-RARα.
3. Своевременное начало терапии ATRA (при клиническом подозрении, не дожидаясь генетического подтверждения).
4. Адекватная сопроводительная терапия, направленная на коррекцию коагулопатии.
5. Проведение индукционной терапии согласно утвержденным протоколам.
6. Достижение полной клинико-гематологической ремиссии после индукции.
7. Проведение курсов консолидации ремиссии.
8. Оценка минимальной остаточной болезни (МОБ) методом ПЦР после консолидации и на последующих этапах (если предусмотрено протоколом).
9. Проведение поддерживающей терапии (если предусмотрено протоколом).
10. Мониторинг и адекватное лечение специфических осложнений (синдром дифференцировки, кардиотоксичность АТО).