Острый промиелоцитарный лейкоз клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) представляет собой уникальный подтип острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Его отличительной чертой является накопление аномальных промиелоцитов в костном мозге. Заболевание обусловлено специфическими генетическими аномалиями, в первую очередь реципрокной транслокацией между хромосомами 15 и 17, t(15;17)(q22;q12), которая приводит к образованию химерного гена PML-RARA. Реже встречаются вариантные транслокации, затрагивающие ген RARA и другие гены-партнеры.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев точные причины развития ОПЛ остаются неизвестными. Однако отмечается рост числа случаев ОПЛ, возникающих как вторичное злокачественное новообразование после предшествующей химиотерапии (особенно с использованием ингибиторов топоизомеразы II, таких как антрациклины) или лучевой терапии по поводу других онкологических заболеваний. Патогенетически ОПЛ, как и другие ОМЛ, возникает из-за мутаций в гемопоэтической стволовой клетке. Эти мутации приводят к блокаде нормальной дифференцировки миелоидных клеток на стадии промиелоцита и их неконтролируемой пролиферации, что вытесняет здоровое кроветворение.

Эпидемиология

ОПЛ составляет примерно 5-15% от всех случаев ОМЛ. Заболевание может возникать в любом возрасте, но крайне редко встречается у детей младше 10 лет. Частота несколько возрастает в подростковом возрасте и достигает плато у взрослых, с пиком заболеваемости между 20 и 60 годами. Медиана возраста на момент диагностики составляет около 38-47 лет, что отличает ОПЛ от других ОМЛ, частота которых резко возрастает в пожилом возрасте.

МКБ

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), острый промиелоцитарный лейкоз кодируется как C92.4.

Классификация заболевания или состояния

Пациенты с ОПЛ стратифицируются на группы риска на основании количества лейкоцитов в периферической крови на момент постановки диагноза:

• Группа низкого риска: количество лейкоцитов менее 10 × 10^9/л.
• Группа высокого риска: количество лейкоцитов 10 × 10^9/л и более.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ОПЛ часто бывает очень характерной. Наиболее ярким проявлением является тяжелый геморрагический синдром, обусловленный коагулопатией и ДВС-синдромом. Это может проявляться кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями, появлением синяков (гематомный тип кровоточивости), петехиальной сыпью, а также более серьезными кровотечениями, включая желудочно-кишечные и внутричерепные. Часто на момент диагностики у пациентов уже имеются симптомы анемии (слабость, бледность) и тромбоцитопении. В отличие от других ОМЛ, для ОПЛ более характерна лейкопения, хотя у части пациентов может быть и лейкоцитоз. Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия встречаются относительно редко.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз ОПЛ устанавливается при выявлении характерных морфологических признаков промиелоцитов в костном мозге и обязательном подтверждении наличия транслокации t(15;17) (PML-RARA) или ее вариантов молекулярно-генетическими или цитогенетическими методами.

• Анамнез и физикальное обследование: Сбор жалоб (на слабость, кровоточивость, инфекции), оценка общего состояния, выявление геморрагического синдрома, пальпация лимфоузлов, печени и селезенки.
• Лабораторные исследования:
  • Общий анализ крови: Характерны анемия, тромбоцитопения, часто лейкопения (реже лейкоцитоз).
  • Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма): Обнаружение атипичных промиелоцитов с обильной зернистостью, множественными палочками Ауэра (классический гипергранулярный вариант) или гипогранулярных промиелоцитов (микрогранулярный вариант M3v).
  • Цитохимическое исследование: Клетки ОПЛ интенсивно положительны на миелопероксидазу (MPO) и Судан черный Б (SBB).
  • Иммунофенотипирование: Типичный иммунофенотип: CD34-/+, CD117+/dim, HLA-DR-, CD13+, CD33+, CD15 low/-, CD11b-. Вариант M3v может экспрессировать CD2.
  • Цитогенетическое исследование (кариотипирование): Выявление транслокации t(15;17).
  • Молекулярно-генетические исследования:
    • FISH (флуоресцентная гибридизация in situ): Быстрое выявление слитного гена PML-RARA.
    • ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой): Обнаружение химерного транскрипта PML-RARA (типы bcr1, bcr2, bcr3), является золотым стандартом для диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ).
  • Коагулограмма: Оценка системы гемостаза (АЧТВ, ПТВ, фибриноген, D-димер) для выявления ДВС-синдрома.
  • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин), почек (креатинин, мочевина), уровня электролитов, ЛДГ.
• Инструментальные исследования:
  • ЭКГ: Мониторинг интервала QT, особенно при терапии триоксидом мышьяка.
  • ЭхоКГ: Оценка функции сердца до и во время терапии антрациклинами.
  • Рентгенография/КТ органов грудной клетки: Выявление легочных инфильтратов, инфекций.
  • КТ головного мозга: Обязательно при первичной диагностике из-за риска бессимптомных кровоизлияний; при неврологической симптоматике.
  • УЗИ органов брюшной полости и малого таза.
• Люмбальная пункция: При подозрении на нейролейкемию или для профилактики у пациентов высокого риска (после коррекции коагулопатии).

Лечение заболевания

Лечение ОПЛ является неотложным и должно начинаться немедленно при подозрении на диагноз, еще до получения генетического подтверждения.

• Основные принципы:
  • Индукция ремиссии: Ключевым является применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA, третиноин) в сочетании либо с химиотерапией на основе антрациклинов (например, идарубицин, даунорубицин) и цитарабина (схема AIDA), либо с триоксидом мышьяка (ATO). Комбинация ATRA + ATO является предпочтительной для пациентов низкого и промежуточного риска и все чаще используется и для высокого риска.
  • Консолидация ремиссии: Проводится для закрепления ремиссии. Включает несколько курсов ATRA в сочетании с антрациклинами/цитарабином или ATRA с ATO, в зависимости от индукционной терапии.
  • Поддерживающая терапия: Применяется у пациентов, не получавших ATO в индукции и консолидации, и обычно состоит из низких доз метотрексата, 6-меркаптопурина и курсов ATRA в течение 2 лет.
• Сопроводительная терапия:
  • Коррекция коагулопатии: Агрессивные трансфузии тромбоконцентрата (цель >30-50×10^9/л) и свежезамороженной плазмы/криопреципитата (цель фибриногена >1.5-2 г/л).
  • Лечение и профилактика дифференцировочного синдрома (ДС): ДС – жизнеугрожающее осложнение терапии ATRA и ATO. Профилактика дексаметазоном при нарастании лейкоцитоза. При развитии ДС – немедленное назначение высоких доз дексаметазона, временная отмена ATRA/ATO при тяжелом течении, интенсивная поддерживающая терапия (диуретики, кислородотерапия).
  • Профилактика и лечение инфекций.
  • Контроль гиперлейкоцитоза: Применение гидроксикарбамида или цитарабина, иногда лейкаферез.
• Лечение особых групп:
  • Пожилые пациенты: Лечение аналогично молодым, но с учетом сопутствующих заболеваний и возможной редукцией доз химиопрепаратов. ATRA+ATO – хороший вариант.
  • Беременные: В I триместре ATRA противопоказана (высокая тератогенность), ATO также противопоказан. Рассматривается химиотерапия антрациклинами. Во II-III триместрах возможно применение ATRA с антрациклинами.
• Лечение рецидива:
  • Терапия спасения: Триоксид мышьяка (если не использовался ранее) в комбинации с ATRA или другими агентами является терапией выбора. Для пациентов, рецидивировавших после ATRA+ATO, используют химиотерапию с ATRA.
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Аутологичная ТГСК рассматривается у пациентов во второй полной молекулярной ремиссии. Аллогенная ТГСК – при последующих рецидивах или персистенции МОБ.
• Профилактика и лечение нейролейкемии: У пациентов высокого риска или при рецидиве – интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон).

Медицинская реабилитация

Специальных программ реабилитации для пациентов с ОПЛ не разработано. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление после интенсивного лечения, коррекцию возможных отдаленных последствий химиотерапии (кардиотоксичность, нейропатия, астенический синдром) и улучшение качества жизни. Рекомендуется здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, адекватная физическая активность.

Профилактика Острого промиелоцитарного лейкоза

Специфической профилактики ОПЛ не существует, так как в большинстве случаев этиология неизвестна. Для пациентов, достигших ремиссии, ключевым является диспансерное наблюдение с регулярным мониторингом показателей крови и МОБ для своевременного выявления рецидива. Это включает:

• Общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма: ежемесячно в течение первых 2 лет, затем каждые 2-3 месяца до 5 лет.
• Цитологическое исследование костного мозга и определение PML-RARA методом ОТ-ПЦР: каждые 3 месяца в первый год, затем каждые 6 месяцев во второй год, далее ежегодно до 5 лет.

Организация медицинской помощи

Лечение пациентов с ОПЛ должно проводиться в специализированных гематологических центрах, обладающих опытом ведения таких больных, доступом к быстрой и точной диагностике (включая молекулярно-генетические методы), необходимым запасом компонентов крови и реанимационной поддержкой. Важна мультидисциплинарная команда. При подозрении на ОПЛ пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Качество медицинской помощи пациентам с ОПЛ оценивается по следующим основным критериям:

1. Своевременность сбора анамнеза и проведения физикального обследования.
2. Выполнение полного спектра необходимых лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимия, коагулограмма, миелограмма, цитохимия) до начала и в процессе лечения.
3. Проведение инструментальных исследований (УЗИ, рентгенография/КТ, ЭКГ, ЭхоКГ) по показаниям.
4. Обязательное цитогенетическое или молекулярно-генетическое подтверждение диагноза (выявление PML-RARA).
5. Немедленное начало терапии ATRA и сопроводительной терапии (коррекция гемостаза) при клиническом подозрении на ОПЛ, не дожидаясь генетического подтверждения.
6. Проведение адекватной индукционной, консолидирующей и, при необходимости, поддерживающей терапии в соответствии с современными протоколами.
7. Мониторинг МОБ.
8. Своевременная диагностика и коррекция осложнений лечения, включая ДВС-синдром и дифференцировочный синдром.