Острый промиелоцитарный лейкоз клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) представляет собой агрессивную форму острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), характеризующуюся накоплением аномальных промиелоцитов в костном мозге. Ключевой особенностью ОПЛ является наличие специфической генетической аномалии – транслокации t(15;17), приводящей к образованию химерного гена PML-RARα. Этот ген играет центральную роль в патогенезе заболевания, блокируя нормальное созревание миелоидных клеток и способствуя их неконтролируемой пролиферации. ОПЛ выделяется среди других ОМЛ своей уникальной чувствительностью к таргетной терапии, что кардинально улучшило прогноз для пациентов.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев этиология ОПЛ остается неясной. Однако в последние годы увеличивается число сообщений о вторичном ОПЛ, связанном с предшествующей химиотерапией, особенно ингибиторами топоизомеразы II (например, антрациклинами, этопозидом). Патогенез ОПЛ тесно связан с химерным геном PML-RARα, возникающим в результате транслокации t(15;17). Белок PML-RARα нарушает функцию ретиноидных рецепторов альфа (RARα), критически важных для дифференцировки миелоидных клеток. Это приводит к блокаде созревания промиелоцитов на стадии промиелоцита и их клональной экспансии. Кроме того, аномальные промиелоциты при ОПЛ характеризуются выраженной прокоагулянтной активностью, что обуславливает высокий риск развития жизнеугрожающих геморрагических осложнений, таких как ДВС-синдром.

Эпидемиология

Острый промиелоцитарный лейкоз составляет, по разным оценкам, от 5% до 15% всех случаев острых миелоидных лейкозов. В отличие от других вариантов ОМЛ, заболеваемость ОПЛ не демонстрирует выраженного экспоненциального роста с возрастом, хотя и встречается во всех возрастных группах. Частота ОПЛ относительно низка у детей младше 10 лет, возрастает в подростковом и молодом возрасте, достигает плато до 60 лет, а затем несколько снижается. Медианный возраст пациентов на момент диагностики составляет около 40-50 лет. Реальные данные по заболеваемости ОПЛ в России требуют уточнения, однако по данным регистрационных исследований, ОПЛ составляет значимую долю среди всех острых лейкозов у взрослых.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) острый промиелоцитарный лейкоз кодируется как C92.4 - Острый промиелоцитарный лейкоз [Миелобластный лейкоз (дифференцированный)].

Классификация заболевания

В клинической практике пациентов с ОПЛ традиционно разделяют на группы риска в зависимости от уровня лейкоцитов в периферической крови на момент диагностики:

• Группа низкого риска: Лейкоциты < 10 × 10⁹/л
• Группа высокого риска: Лейкоциты ≥ 10 × 10⁹/л

Эта классификация имеет прогностическое значение и влияет на выбор интенсивности терапии. Однако современные подходы к лечению, особенно с применением триоксида мышьяка (ATO), позволяют достигать высоких показателей выживаемости даже в группе высокого риска, что несколько снижает значимость этой классификации в контексте выбора основной терапии.

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина ОПЛ характеризуется сочетанием геморрагического синдрома, цитопении и признаков интоксикации. Геморрагический синдром является доминирующим и обусловлен коагулопатией, связанной с избыточной прокоагулянтной активностью опухолевых клеток. Он проявляется кровоточивостью слизистых оболочек (десен, носа), петехиями, экхимозами, желудочно-кишечными и другими кровотечениями. Цитопения, в первую очередь лейкопения и тромбоцитопения, предрасполагает к развитию инфекционных осложнений и усугубляет геморрагический синдром. Общие симптомы, такие как слабость, утомляемость, лихорадка, потеря веса, также могут присутствовать, но менее специфичны. Важно отметить, что в некоторых случаях ОПЛ может протекать менее остро, с постепенным развитием симптомов и отсутствием выраженного геморрагического синдрома на ранних стадиях. Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия не являются типичными проявлениями ОПЛ и встречаются относительно редко.

Диагностика заболевания

Диагностика ОПЛ основывается на комплексе клинико-лабораторных и молекулярно-генетических исследований.

• Анамнез и физикальное обследование: Сбор анамнеза направлен на выявление факторов риска, симптомов заболевания и исключение других причин сходной клинической картины. Физикальное обследование позволяет оценить общее состояние пациента, выявить признаки геморрагического синдрома, цитопении и исключить сопутствующие заболевания.
• Общий анализ крови: Характерны лейкопения или, реже, лейкоцитоз, анемия и тромбоцитопения. Важным диагностическим признаком является наличие бластных клеток, особенно аномальных промиелоцитов.
• Миелограмма (пункция костного мозга): Цитологическое исследование костного мозга является ключевым для диагностики ОПЛ. Обнаруживается гиперклеточный костный мозг с преобладанием промиелоцитов, часто с гипергранулярностью и наличием палочек Ауэра. Цитохимические реакции на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу обычно положительные.
• Иммунофенотипирование: Позволяет уточнить миелоидную природу бластных клеток и исключить другие варианты лейкозов. Для ОПЛ характерен определенный иммунофенотип, включая экспрессию CD13, CD33 и отсутствие или низкий уровень CD34, HLA-DR.
• Цитогенетическое исследование и FISH: Выявление транслокации t(15;17) или слияния генов PML-RARα является патогномоничным для ОПЛ и подтверждает диагноз. Метод FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) позволяет быстро и надежно обнаружить эту транслокацию.
• Молекулярно-генетическое исследование (ПЦР): Полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) для выявления транскрипта PML-RARα является "золотым стандартом" диагностики ОПЛ и используется для мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) в процессе лечения и после его завершения.
• Коагулограмма: Оценка показателей свертывающей системы крови необходима для диагностики и мониторинга коагулопатии, характерной для ОПЛ.

Ранняя и точная диагностика ОПЛ критически важна для своевременного начала таргетной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Лечение заболевания

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза претерпело революционные изменения благодаря внедрению таргетной терапии. Современные подходы позволяют достигать высокой частоты ремиссий и излечения.

• Индукция ремиссии: Основными препаратами для индукции ремиссии являются:

  • Комбинация полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и триоксида мышьяка (ATO): Этот режим является предпочтительным для пациентов низкого и промежуточного риска и демонстрирует высокую эффективность и низкую токсичность, позволяя избежать или минимизировать использование цитостатической химиотерапии.
  • Комбинация ATRA и химиотерапии (например, антрациклины, цитарабин): Традиционный стандартный подход, эффективный для всех групп риска, особенно для пациентов высокого риска. Режимы химиотерапии могут варьироваться (например, AIDA, 7+3), но обычно включают антрациклины в высоких дозах.
  • Сопроводительная терапия: Крайне важна на этапе индукции для коррекции коагулопатии, профилактики и лечения дифференцировочного синдрома (ДС), инфекционных осложнений и гиперлейкоцитоза. Трансфузии компонентов крови (свежезамороженная плазма, криопреципитат, тромбоцитарный концентрат) для поддержания гемостаза, профилактическое и лечебное применение глюкокортикоидов для ДС, антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия по показаниям.

• Консолидация ремиссии: Направлена на закрепление достигнутой ремиссии и эрадикацию МОБ. Режимы консолидации зависят от терапии индукции и группы риска. Могут включать:

  • Несколько курсов химиотерапии с антрациклинами и/или цитарабином.
  • Курсы ATO в комбинации с ATRA.

• Поддерживающая терапия: Длительная поддерживающая терапия (обычно 2 года) после консолидации может быть рекомендована для снижения риска рецидива, особенно в группах высокого риска или при использовании химиотерапевтических режимов индукции и консолидации. Может включать ATRA в низких дозах, метотрексат и меркаптопурин. Однако при использовании режимов индукции и консолидации на основе ATO поддерживающая терапия может не потребоваться.

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Ауто-ТГСК может рассматриваться для пациентов во второй молекулярной ремиссии после рецидива. Алло-ТГСК резервируется для пациентов с рецидивом, не достигших второй молекулярной ремиссии или при высоком риске рецидива после ауто-ТГСК. В первой ремиссии ТГСК обычно не показана.

Мониторинг МОБ с помощью ПЦР на PML-RARα играет важную роль на всех этапах лечения для оценки ответа на терапию, своевременного выявления рецидива и определения дальнейшей тактики лечения.

Медицинская реабилитация

Специфические методы медицинской реабилитации для ОПЛ отсутствуют. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление после интенсивной терапии и коррекцию возможных осложнений (кардиотоксичность, нейротоксичность и др.). Рекомендуется общеукрепляющие мероприятия, здоровый образ жизни, исключение инсоляции и физиотерапевтических процедур без прямых показаний.

Профилактика Острого промиелоцитарного лейкоза

Специфической профилактики ОПЛ не существует, так как этиология в большинстве случаев неизвестна. Избегание воздействия известных канцерогенов и своевременное лечение онкологических заболеваний, требующих химиотерапии, может снизить риск развития вторичного ОПЛ, хотя это и не доказано.

Организация медицинской помощи

Лечение ОПЛ должно проводиться в специализированных гематологических центрах, имеющих опыт ведения таких пациентов и доступ к необходимым диагностическим и лечебным ресурсам, включая ATRA, ATO, компоненты крови и возможность проведения молекулярно-генетического мониторинга. Индукционная терапия должна начинаться незамедлительно при подозрении на ОПЛ, даже до получения молекулярно-генетического подтверждения диагноза, с обязательным началом сопроводительной терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ОПЛ включают:

• Своевременность диагностики и начала лечения (включая сопроводительную терапию).
• Проведение полного комплекса диагностических исследований для верификации диагноза и определения группы риска.
• Адекватность выбранной терапии (в соответствии с группой риска и современными рекомендациями).
• Эффективность сопроводительной терапии (коррекция коагулопатии, профилактика и лечение ДС, инфекционных осложнений).
• Мониторинг МОБ на этапах лечения и после его завершения.
• Достижение полной ремиссии и длительной выживаемости.
• Своевременное выявление и лечение рецидивов.