Острые порфирии клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Острые порфирии (ОП) представляют собой группу редких наследственных метаболических расстройств, обусловленных дефектами ферментов, участвующих в биосинтезе гема. Эти генетические нарушения приводят к накоплению в печени предшественников порфиринов, таких как дельта-аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ), обладающих нейротоксическими свойствами. Клинически ОП характеризуются острыми приступами, или атаками, проявляющимися разнообразными нейровисцеральными симптомами.

Этиология и патогенез

В основе этиологии острых порфирий лежат мутации в генах, кодирующих ферменты пути биосинтеза гема. Большинство острых порфирий наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, за исключением порфирии, обусловленной дефицитом АЛК-дегидратазы, которая является аутосомно-рецессивной. Эти генетические дефекты приводят к частичной недостаточности ферментов, что в обычных условиях компенсируется.

Однако, под воздействием провоцирующих факторов, таких как определенные лекарственные препараты, алкоголь, инфекции, гормональные колебания и гипогликемия, возникает повышенная потребность в синтезе гема, особенно в печени. В условиях ферментной недостаточности это приводит к избыточному накоплению АЛК и ПБГ.

Патогенез атаки острой порфирии связан с нейротоксическим воздействием накопленных предшественников порфиринов на нервную систему. Предполагаемые механизмы включают:

• Прямое нейротоксическое действие АЛК: Высокие концентрации АЛК оказывают прямое повреждающее воздействие на нейроны.
• Гамкергическое действие АЛК: Структурное сходство АЛК с ГАМК может нарушать тормозные процессы в центральной нервной системе.
• Оксидативный стресс: Избыток АЛК способствует образованию свободных радикалов, вызывающих цитотоксические эффекты.
• Дефицит гем-содержащих ферментов в нервной ткани: Нарушение синтеза гема может приводить к дефициту важных ферментов в нервной системе.

Развитие симптомов атаки зависит от проницаемости гематоэнцефалического и гематоневрального барьеров для предшественников порфиринов. Начальные проявления часто связаны с автономной дисфункцией, что объясняется доступностью автономных нервов и гипоталамуса для АЛК и ПБГ. Прогрессирование атаки может сопровождаться нарушением целостности гематоневрального и гематоэнцефалического барьеров, приводя к полинейропатии и энцефалопатии.

Эпидемиология

Распространенность острых порфирий в Европе варьируется от 1 до 10 случаев на 100 000 населения. Носительство мутантных генов может быть значительно выше, но пенетрантность заболевания непостоянна. Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) является наиболее распространенной формой, составляя более 85% случаев. Женщины, особенно в возрасте 20-45 лет, болеют чаще мужчин из-за провоцирующей роли менструального цикла. Заболевание редко манифестирует до пубертата и после менопаузы.

МКБ

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), острые порфирии кодируются рубрикой E80.2 - Другие порфирии. Эта рубрика включает все четыре основные нозологические формы острых порфирий.

Классификация заболевания или состояния

Порфирии классифицируются в зависимости от места преимущественного накопления порфиринов и их предшественников:

• Эритропоэтические порфирии: Накопление происходит в эритроцитах, преимущественно в костном мозге.
• Печеночные порфирии: Накопление происходит в печени. Острые порфирии относятся к печеночным порфириям.

В рамках острых порфирий выделяют несколько форм, различающихся по ферментному дефекту:

• Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) - наиболее частая форма, дефицит гидроксиметилбилиансинтазы (ГМБ-синтазы).
• Наследственная копропорфирия (НКП) - дефицит копропорфириногеноксидазы.
• Вариегатная порфирия (ВП) - дефицит протопорфириногеноксидазы.
• Порфирия, обусловленная дефицитом АЛК-дегидратазы - крайне редкая форма, дефицит АЛК-дегидратазы.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина атаки острой порфирии характеризуется острым началом и сочетанием:

• Боли в животе: Интенсивные, диффузные боли, часто имитирующие "острый живот", но без перитонеальных знаков. Боли могут локализоваться также в спине.
• Острая автономная дисфункция: Проявляется синусовой тахикардией, артериальной гипертензией, запорами, тошнотой, рвотой, задержкой мочи.
• Неврологические симптомы: Могут включать периферическую моторную полинейропатию (слабость, парезы, в том числе дыхательной мускулатуры), энцефалопатию (когнитивные и поведенческие нарушения, судороги, угнетение сознания).
• Фотодерматоз: Наблюдается при вариегатной и наследственной копропорфирии, характеризуется повышенной чувствительностью кожи к солнечному свету с появлением высыпаний, пузырей, эрозий на открытых участках кожи.
• Редкие симптомы: Острый интерстициальный нефрит, рабдомиолиз.

Вариабельность симптомов значительна. Ключевым для диагностики является сочетание абдоминальной боли, автономной дисфункции и неврологических проявлений, особенно в сочетании с провоцирующими факторами.

Боли в животе - ведущий симптом, часто сильные, но без признаков воспаления брюшины. Патогенез болей связывают с автономной дисфункцией, висцеральной нейропатией, возможно кишечной ишемией.

Острая автономная дисфункция обусловлена снижением активности парасимпатической нервной системы и преобладанием симпатической активности.

Неврологические симптомы развиваются при прогрессировании атаки и включают моторную полинейропатию и энцефалопатию. Полинейропатия может приводить к дыхательной недостаточности и бульбарному синдрому. Энцефалопатия проявляется аффективными и когнитивными нарушениями, судорогами.

Фотодерматоз обусловлен накоплением фотосенсибилизирующих порфиринов в коже.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика острых порфирий основывается на:

• Анамнезе и жалобах: Оценка характера болей, автономных и неврологических симптомов, выявление провоцирующих факторов, семейный анамнез.
• Физикальном обследовании: Выявление тахикардии, артериальной гипертензии, признаков полинейропатии и энцефалопатии, исключение перитонеальных знаков.
• Лабораторных исследованиях:
  • Анализ мочи на порфирины и их предшественники (ПБГ и АЛК): Ключевой метод диагностики. В острую фазу атаки уровень ПБГ в моче значительно повышен (в 10-50 раз выше нормы). Качественный тест Эрлиха может быть использован как скрининговый метод.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждает диагноз и позволяет выявить конкретную мутацию гена. Рекомендовано для пациентов и их родственников.
  • Рутинные лабораторные анализы: Общий анализ крови, биохимический анализ крови (электролиты, креатинин, мочевина, глюкоза), коагулограмма, общий анализ мочи. Важно обратить внимание на гипонатриемию (синдром неадекватной секреции АДГ).
  • Анализ спинномозговой жидкости: Проводится при подозрении на энцефалопатию для исключения других причин, в частности инфекций. При ОП СМЖ обычно нормальная.
  • Определение КФК и миоглобина в крови: При подозрении на рабдомиолиз.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ и КТ органов брюшной полости: Исключение хирургической патологии, причин абдоминальной боли.
  • ЭКГ: Оценка состояния сердечно-сосудистой системы.
  • Рентгенография или КТ органов грудной клетки: Исключение патологии легких.
  • МРТ головного мозга: При энцефалопатии для исключения других причин и выявления признаков синдрома задней обратимой энцефалопатии.
  • ЭЭГ: При судорогах.
  • ЭМГ: При полинейропатии.
• Консультации специалистов: Акушера-гинеколога (при менструально-ассоциированных атаках), нефролога (при почечной недостаточности), невролога (при неврологических симптомах).

Лечение заболевания

Целью лечения является купирование атаки ОП и предотвращение ее прогрессирования.

Основные направления лечения:

• Терапия гемином: Препарат выбора для лечения атак ОП. Гемин подавляет синтез порфиринов в печени. Вводится внутривенно курсом 4 дня. Раннее начало терапии гемином наиболее эффективно.
• Высокоуглеводная терапия: Внутривенное введение раствора декстрозы (10%) или пероральное употребление большого количества углеводов. Эффективна при легких атаках или при невозможности применения гемина.
• Исключение провоцирующих факторов: Прекращение приема порфириногенных лекарств, алкоголя, коррекция гипогликемии, лечение инфекций, снижение стресса.
• Симптоматическая терапия:
  • Обезболивание: НПВП при умеренной боли, опиоидные анальгетики при интенсивной боли.
  • Купирование автономной дисфункции: Бета-блокаторы при тахикардии, гипотензивные препараты при гипертензии.
  • Противорвотные средства: Для устранения тошноты и рвоты.
  • Противосудорожные препараты, анксиолитики: Для купирования судорог, тревоги, инсомнии.
  • Антипсихотические средства: При галлюцинациях.
• Коррекция водно-электролитного баланса: Инфузионная терапия растворами декстрозы и электролитов. Коррекция гипонатриемии изотоническим раствором натрия хлорида.
• Нутритивная поддержка: Энтеральное или парентеральное питание при парезе ЖКТ или нарушении глотания.
• Плазмаферез: Не рекомендуется в настоящее время из-за отсутствия доказанной эффективности и риска осложнений.
• Трансплантация печени: Рассматривается в тяжелых случаях рецидивирующих атак, не поддающихся стандартной терапии.

Ведение пациенток с менструально-ассоциированными атаками: Гормональная терапия (комбинированные оральные контрацептивы, аналоги ГнРГ) для профилактики циклических атак.

Профилактическая терапия гемином: Редко используется при тяжелых рецидивирующих атаках, неэффективности гормональной терапии.

Ведение беременности при ОП: Терапия гемином при атаках во время беременности безопасна.

Ведение пациентов с поздними осложнениями ОП: Контроль артериального давления, функции почек, скрининг гепатоцеллюлярной карциномы (УЗИ печени, альфа-фетопротеин) у пациентов старше 50 лет.

Медицинская реабилитация

Реабилитация направлена на восстановление двигательных функций у пациентов с полинейропатией. Включает:

• Раннее начало ЛФК (лечебная физкультура).
• Пассивные и активные движения конечностями.
• Дыхательная гимнастика.
• Массаж.

Программа реабилитации аналогична таковой при других полинейропатиях.

Профилактика Острых порфирий

Профилактика атак ОП включает:

• Информирование пациентов и врачей: О порфирии, провоцирующих факторах, разрешенных и запрещенных лекарствах.
• Здоровый образ жизни:
  • Регулярное нормокалорийное питание, поддержание нормального ИМТ.
  • Полное исключение алкоголя.
  • Отказ от курения.
  • Избегание стрессов, достаточный сон и отдых.
  • Своевременное лечение инфекций.
  • Наблюдение гинеколога и лечение гинекологических заболеваний.
• Избегание порфириногенных лекарств: Использование списка безопасных лекарств (доступен онлайн). При необходимости применения потенциально опасного препарата - готовность к немедленному лечению атаки гемином.

Организация медицинской помощи

Показания для экстренной госпитализации: Развитие симптомов атаки порфирии.

Показания для плановой госпитализации: Диспансерное обследование, развитие хронической почечной недостаточности, подозрение на гепатоцеллюлярную карциному.

Показания к переводу в отделение реабилитации: Стабилизация состояния после атаки при наличии неврологического дефицита.

Критерии выписки: Регресс атаки, стабилизация состояния, возможность дальнейшей реабилитации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества медицинской помощи включают в себя выполнение ключевых диагностических и лечебных мероприятий, таких как:

• Проведение анализа мочи на порфирины и их производные при подозрении на атаку ОП.
• Проведение общего и биохимического анализа крови, мочи у пациентов с установленным диагнозом атаки ОП.
• Проведение молекулярно-генетического анализа пациентам с подозрением на ОП и их родственникам.
• Проведение МРТ головного мозга при энцефалопатии.
• Проведение терапии гемином при атаке ОП.
• Проведение высокоуглеводной терапии при легких атаках или невозможности геминотерапии.
• Информирование пациентов и врачей о профилактике ОП.