Острые миелоидные лейкозы клинические рекомендации

Введение

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой злокачественное заболевание кроветворной системы, характеризующееся клональной пролиферацией аномальных миелоидных клеток-предшественниц в костном мозге и периферической крови. Этот гематологический рак возникает в результате генетических мутаций, блокирующих дифференцировку миелоидных клеток на ранних стадиях развития, что приводит к их бесконтрольному размножению и накоплению в костном мозге, подавляя нормальное кроветворение. ОМЛ является агрессивным заболеванием, требующим своевременной диагностики и интенсивного лечения.

Этиология и патогенез

В основе патогенеза ОМЛ лежит генетическая нестабильность и накопление мутаций в генах, контролирующих клеточный цикл, дифференцировку и апоптоз гемопоэтических клеток-предшественниц. Эти мутации могут возникать спонтанно или быть индуцированы различными факторами риска, включая воздействие ионизирующей радиации, химиотерапевтических препаратов, некоторых химических веществ (например, бензола) и курение. Вторичный ОМЛ может развиваться как осложнение предшествующей химио- или радиотерапии по поводу других злокачественных новообразований. Ряд генетических синдромов, таких как синдром Дауна, анемия Фанкони и другие, также повышают риск развития ОМЛ.

На молекулярном уровне мутации при ОМЛ затрагивают различные сигнальные пути и факторы транскрипции, приводя к нарушению нормального гемопоэза. Это включает в себя активацию онкогенов, инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста и эпигенетические изменения. В результате формируется клон аномальных миелоидных клеток, обладающий пролиферативным преимуществом и устойчивостью к апоптозу. Накопление этих бластных клеток в костном мозге приводит к вытеснению нормальных кроветворных элементов, вызывая цитопении (анемию, тромбоцитопению, лейкопению) и клинические проявления заболевания.

Эпидемиология

Острый миелоидный лейкоз является относительно редким заболеванием, но его заболеваемость возрастает с возрастом. В среднем, регистрируется 3-5 новых случаев ОМЛ на 100 000 населения в год. У лиц старше 60 лет заболеваемость значительно выше и может достигать 12-13 случаев на 100 000 населения в год. Медианный возраст пациентов на момент диагностики составляет около 65 лет. В детской популяции ОМЛ встречается реже и составляет около 20% всех острых лейкозов у детей, с частотой 0.7-1.2 случая на 100 000 детей в год.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) острый миелоидный лейкоз кодируется следующим образом:

• C92.0 Острый миелобластный лейкоз
• C92.3 Миелоидная саркома
• C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз
• С92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
• C92.7 Другой миелоидный лейкоз
• С92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
• C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
• С93.0 Острый моноцитарный лейкоз
• С94.0 Острая эритремия и эритролейкоз
• С94.2 Острый мегакариобластный лейкоз

Классификация заболевания или состояния

Современная классификация ОМЛ, разработанная Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), основывается на цитогенетических, молекулярно-генетических и клинико-патологических характеристиках заболевания. Классификация ВОЗ 2016 года выделяет следующие основные группы ОМЛ:

• ОМЛ с рецидивирующими генетическими аномалиями:

  • ОМЛ с транслокацией t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • ОМЛ с инверсией inv(16)(p13.1q22) или транслокацией t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с транслокацией t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
  • ОМЛ с транслокацией t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
  • ОМЛ с транслокацией t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  • ОМЛ с инверсией inv(3)(q21q26.2) или транслокацией t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
  • ОМЛ (мегакариобластный) с транслокацией t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
  • ОМЛ с BCR/ABL1
  • ОМЛ с мутациями генов: NPM1, CEBPA, RUNX1

• ОМЛ с миелодисплазией-родственными изменениями.

• Миелоидные новообразования, связанные с предшествующей химиотерапией.

• ОМЛ, не классифицированный иначе (NOS):

  • Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой
  • Острый миелобластный лейкоз без созревания
  • Острый миелобластный лейкоз с созреванием
  • Острый миеломонобластный лейкоз
  • Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
  • Острый эритроидный лейкоз
  • Острый мегакариобластный лейкоз
  • Острый базофильный лейкоз
  • Острый панмиелоз с миелофиброзом

• Миелоидная саркома.

• Миелоидные новообразования, связанные с синдромом Дауна.

• Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки.

Эта классификация имеет важное прогностическое и терапевтическое значение, поскольку различные подтипы ОМЛ отличаются по течению заболевания и чувствительности к лечению.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ОМЛ обусловлены замещением нормального костного мозга бластными клетками и инфильтрацией различных органов и тканей. Симптомы могут развиваться остро или постепенно.

Основные клинические проявления включают:

• Симптомы цитопений:

  • Анемия: слабость, утомляемость, бледность кожных покровов, одышка при физической нагрузке.
  • Тромбоцитопения: повышенная кровоточивость, петехии, экхимозы, носовые кровотечения, кровоточивость десен, меноррагии.
  • Нейтропения: повышенная восприимчивость к инфекциям, лихорадка, инфекционные осложнения (пневмония, сепсис).

• Инфильтрация органов и тканей:

  • Гепатоспленомегалия: увеличение печени и селезенки, особенно характерно для моноцитарных вариантов ОМЛ.
  • Лимфаденопатия: увеличение лимфатических узлов, менее выражено, чем при лимфобластных лейкозах.
  • Поражение кожи (лейкемиды): узлы, инфильтраты или папулы на коже, чаще при моноцитарных вариантах.
  • Гиперплазия десен: отек, кровоточивость десен, характерно для моноцитарных и миеломоноцитарных вариантов.
  • Костные боли и артралгии: боли в костях, суставах, связанные с инфильтрацией костного мозга.
  • Неврологические симптомы (нейролейкоз): головная боль, рвота, менингеальные симптомы, поражение черепно-мозговых нервов, парезы, параличи. Нейролейкоз при ОМЛ встречается реже, чем при остром лимфобластном лейкозе.

• Общие симптомы: лихорадка, ночная потливость, потеря веса, общая слабость.

Клиническая картина ОМЛ может варьировать в зависимости от подтипа лейкоза, возраста пациента и стадии заболевания.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ОМЛ основывается на комплексном обследовании, включающем:

• Анамнез и физикальное обследование: сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, оценка общего состояния, выявление признаков цитопений, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, геморрагического синдрома и других клинических проявлений.
• Общий анализ крови: выявление цитопений (анемии, тромбоцитопении, лейкопении или лейкоцитоза), наличие бластных клеток в периферической крови.
• Миелограмма (пункция костного мозга): аспирация костного мозга с последующим цитологическим исследованием мазков. Диагностическим критерием ОМЛ является наличие ≥20% бластных клеток в пунктате костного мозга или периферической крови.
• Цитохимическое исследование: окрашивание мазков костного мозга для определения цитохимических особенностей бластных клеток (миелопероксидаза, судановый черный, неспецифическая эстераза, PAS-реакция) для дифференциальной диагностики между миелоидными и лимфоидными лейкозами.
• Иммунофенотипирование: проточная цитометрия клеток костного мозга для определения иммунофенотипа бластных клеток и установления линии дифференцировки (миелоидная, лимфоидная).
• Цитогенетическое исследование (кариотипирование): исследование хромосомного набора клеток костного мозга для выявления хромосомных аномалий (транслокаций, инверсий, делеций), имеющих прогностическое и классификационное значение.
• Молекулярно-генетическое исследование: ПЦР и секвенирование для выявления специфических генных мутаций (например, FLT3, NPM1, CEBPA, RUNX1, PML-RARA, CBFB-MYH11) для уточнения диагноза, стратификации риска и определения таргетной терапии.
• FISH (флуоресцентная in situ гибридизация): молекулярно-цитогенетический метод для выявления специфических генных перестроек, особенно при недостаточном количестве метафаз для стандартного кариотипирования.
• Люмбальная пункция: исследование спинномозговой жидкости для исключения нейролейкоза, особенно при высоком лейкоцитозе, моноцитарных вариантах ОМЛ и наличии неврологической симптоматики.
• Инструментальные методы исследования: ЭКГ, ЭхоКГ (оценка функции сердца перед химиотерапией), КТ органов грудной клетки и брюшной полости (исключение инфекционных осложнений, экстрамедуллярных поражений), УЗИ органов брюшной полости (оценка гепатоспленомегалии, лимфаденопатии).
• Микробиологические исследования: посев крови на стерильность, посев мочи, кала, отделяемого из зева при лихорадке и подозрении на инфекционные осложнения.

Диагноз ОМЛ устанавливается на основании комплексной оценки клинических, гематологических, цитологических, цитохимических, иммунофенотипических, цитогенетических и молекулярно-генетических данных.

Лечение заболевания

Лечение ОМЛ является комплексным и включает несколько этапов:

• Индукция ремиссии: цель - достижение полной клинико-гематологической ремиссии (ПКГР), характеризующейся снижением бластных клеток в костном мозге до <5%, восстановлением нормального кроветворения и отсутствием экстрамедуллярных очагов лейкоза. Индукционная терапия обычно включает комбинацию цитарабина и антрациклинов (даунорубицин, идарубицин) с или без этопозида. Для острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) индукционная терапия основана на применении третиноина (ATRA) и триоксида мышьяка (ATO).
• Консолидация ремиссии (пост-ремиссионная терапия): цель - углубление ремиссии и эрадикация минимальной остаточной болезни (МОБ) для предотвращения рецидива. Консолидация обычно включает несколько курсов высокодозной химиотерапии цитарабином, иногда в комбинации с антрациклинами или этопозидом.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): аллогенная ТГСК является важным компонентом лечения ОМЛ у пациентов высокого риска рецидива и при рецидивах заболевания. Аутологичная ТГСК применяется реже.
• Поддерживающая терапия: в некоторых протоколах может применяться поддерживающая химиотерапия после консолидации для дальнейшего снижения риска рецидива, однако ее эффективность остается спорной.
• Таргетная терапия: для пациентов с определенными генетическими мутациями (например, FLT3-ITD) могут применяться таргетные препараты (ингибиторы FLT3, например, мидостаурин, гилтеритиниб) в комбинации с химиотерапией или в монорежиме при рецидивах или рефрактерных формах ОМЛ.
• Эпигенетическая терапия: деметилирующие агенты (децитабин, азацитидин) и ингибиторы гистондеацетилаз (вальпроевая кислота) могут применяться в терапии ОМЛ, особенно у пожилых пациентов и при рецидивах.
• Сопроводительная терапия: играет ключевую роль в успехе лечения ОМЛ и включает профилактику и лечение инфекционных осложнений (антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты), гемотрансфузионную поддержку (эритроцитная масса, тромбоконцентрат), нутритивную поддержку, обезболивание, профилактику синдрома лизиса опухоли и другие мероприятия.

Выбор конкретного протокола лечения ОМЛ зависит от возраста пациента, подтипа лейкоза, цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик, группы риска, наличия сопутствующих заболеваний и общего состояния пациента.

Медицинская реабилитация

Специальных методов медицинской реабилитации при ОМЛ не существует. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление после интенсивной химиотерапии и ТГСК и коррекцию осложнений лечения (кардиотоксичность, нейротоксичность, иммуносупрессия и др.). Реабилитация может включать лечебную физкультуру, психологическую поддержку, нутритивную поддержку и лечение сопутствующих заболеваний.

Профилактика Острых миелоидных лейкозов

Первичная профилактика ОМЛ не разработана, так как причины большинства случаев заболевания остаются неизвестными. Рекомендуется избегать известных факторов риска, таких как курение и воздействие канцерогенных химических веществ. Вторичная профилактика, направленная на предотвращение рецидива ОМЛ, включает полное соблюдение протокола лечения первой линии, проведение ТГСК по показаниям и регулярное диспансерное наблюдение.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ОМЛ должна оказываться в специализированных гематологических центрах, имеющих опыт диагностики и лечения острых лейкозов, включая проведение интенсивной химиотерапии, ТГСК и сопроводительной терапии. Диагностика и лечение ОМЛ требуют мультидисциплинарного подхода с участием гематологов, химиотерапевтов, трансплантологов, радиологов, микробиологов, специалистов по сопроводительной терапии и других специалистов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ОМЛ включают:

• Своевременная диагностика и верификация диагноза ОМЛ на основании комплекса диагностических исследований.
• Стратификация риска и выбор оптимального протокола лечения в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
• Достижение полной клинико-гематологической ремиссии после индукционной терапии.
• Проведение консолидации ремиссии и ТГСК по показаниям.
• Адекватная сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение инфекционных и неинфекционных осложнений.
• Мониторинг минимальной остаточной болезни для оценки эффективности лечения и прогноза.
• Регулярное диспансерное наблюдение после завершения лечения для своевременного выявления рецидивов и поздних осложнений терапии.
• Участие пациентов в клинических исследованиях для улучшения результатов лечения ОМЛ.